PTEN变体的体内功能分类揭示了情境依赖性的致癌性及个体间差异

基因变异、继发性突变以及个体间的随机性差异使癌症的诊断、预后评估和治疗变得更加复杂。在此，我们系统评估了与癌症相关的 PTEN 错义突变在哺乳动物细胞系、酵母以及秀丽隐杆线虫中的功能影响。尽管基于细胞的实验揭示了脂质磷酸酶活性的改变，但在秀丽隐杆线虫中利用基于 CRISPR 的同源突变工程，能够根据个体水平表型和转录谱对变异进行分类，从而提供一种快速预测致癌潜能的框架。我们进一步表明，继发性突变——例如 cdc-25.1/CDC25A 的功能获得性突变——能够增强特定 daf-18/PTEN 变异的表型效应，从而揭示了依赖于特定背景的致癌性。最后，单线虫转录组分析发现，在携带相同 cdc-25.1 和 daf-18 突变的同基因型动物之间，存在显著的个体间变异，并将转录状态与分化的表型结局联系起来。总之，我们的结果确立了秀丽隐杆线虫作为一种强有力的体内平台，可用于整合遗传、功能和转录信息，以解释癌症相关变异。

基因变异、继发性突变以及个体间的随机性差异使癌症的诊断、预后评估和治疗更加复杂。在本研究中，我们在哺乳动物细胞系、酵母以及秀丽隐杆线虫中，系统评估了与癌症相关的 PTEN 错义突变的功能影响。尽管基于细胞的检测揭示了脂质磷酸酶活性的改变，但在线虫中利用 CRISPR 技术构建同源突变，使我们能够依据个体表型和转录谱对变异进行分类，从而提供了一个可快速预测致癌潜能的框架。我们进一步表明，继发性突变——例如 cdc-25.1/CDC25A 的功能获得性突变——能够增强特定 daf-18/PTEN 变异的表型效应，揭示了依赖于具体背景的致癌性。最后，单线虫转录组分析发现，在携带相同 cdc-25.1 和 daf-18 突变的同基因动物之间，存在显著的个体间差异，并将转录状态与分化的表型结局联系起来。综上，我们的结果确立了秀丽隐杆线虫作为一种强有力的体内平台，可用于整合遗传、功能和转录信息，以解释癌症相关变异。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.04.729913v1?rss=1

🏷️ PTEN变体 癌症相关突变 CRISPR同源突变 秀丽隐杆线虫 个体间差异 致癌性评估