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肺转移是多种癌症死亡的主要驱动因素，然而，浸润性肿瘤细胞如何重塑肺上皮以建立转移生态位，仍然知之甚少。在本研究中，我们建立了 MESCUL（MEtastatic Sarcoma Co-CULture，转移性肉瘤共培养体系），这是一个将人肺类器官与患者来源骨肉瘤细胞相结合的共培养平台，用于在具有生理相关性的三维系统中模拟肿瘤与肺上皮之间的早期相互作用。MESCUL 揭示，在尤文肉瘤（ES）和骨肉瘤（OS）模型以及多个类器官供体背景中，肿瘤与上皮的直接接触可诱导快速且可重复的肺上皮重塑；这一过程依赖于细胞接触，而旁分泌信号无法重现该现象。单细胞 RNA 测序鉴定出 LIMES（Lung Interface Metastasis Signature，肺界面转移特征），这是一个在 ES 和 OS 中共享的转录程序，包括黏着斑组装、基质金属蛋白酶（MMP）上调，以及损伤相关过渡性细胞状态的出现。 在机制层面，肿瘤来源的纤连蛋白（FN1）与上皮整合素受体结合，激活黏着斑激酶（FAK），从而驱动双调蛋白（AREG）诱导及 MMP 介导的重塑；仅 FN1 即可表型模拟这一反应，而抑制 FAK 则可减弱该反应，这表明 FN1-integrin-FAK-AREG 轴可能构成一个候选治疗脆弱性位点。通过 MESCUL 共培养模型鉴定的 LIMES 程序，在 ES 和 OS 患者转移灶中均被证实空间性局限于肿瘤-肺界面，这一点由对 9 例患者样本进行的空间转录组学分析所证明。对配对患者组织切片进行 Masson 三色染色显示，肿瘤周围肺实质中存在显著的胶原沉积，这与 LIMES 作用于伤口愈合级联反应上游并进一步发展为患者组织中的结构性纤维化重塑这一观点一致。 综上，这些发现确立了肺上皮在转移性定植过程中是一个主动参与者，表征了一种在 OS 和 ES 中均存在、位于骨肉瘤-肺界面且具有空间局限性的、可通过药理学手段靶向的上皮重塑反应，并提出 MESCUL 是一个可操作的三维平台，可用于研究肺转移，其潜在意义可能超出骨肉瘤的范围，适用于其他肿瘤类型。
肺转移是多种癌症死亡的主要驱动因素，然而，浸润性肿瘤细胞如何重塑肺上皮并建立转移生态位，仍知之甚少。在此，我们建立了 MESCUL（MEtastatic Sarcoma Co-CULture，转移性肉瘤共培养）平台，该平台将人肺类器官与患者来源的骨肉瘤细胞结合起来，在一个具有生理相关性的三维系统中模拟肿瘤与肺上皮之间的早期相互作用。MESCUL 揭示，在尤文肉瘤（ES）和骨肉瘤（OS）模型以及多个类器官供体背景中，肿瘤与上皮的直接接触会诱导快速且可重复的肺上皮重塑；这一过程依赖于细胞接触，而不能被旁分泌信号所重现。单细胞 RNA 测序鉴定出 LIMES（Lung Interface Metastasis Signature，肺界面转移特征），这是 ES 和 OS 共有的转录程序，涵盖黏着斑组装、基质金属蛋白酶（MMP）上调，以及损伤相关过渡性细胞状态的出现。
在机制上，肿瘤来源的纤维连接蛋白（FN1）与上皮整合素受体结合，激活黏着斑激酶（FAK），从而驱动双调蛋白（AREG）诱导及 MMP 介导的重塑；FN1 单独即可表型复制这一反应，而 FAK 抑制则可减弱该反应，提示 FN1-整合素-FAK-AREG 轴可能是一种潜在的治疗脆弱性。通过 MESCUL 共培养模型鉴定的 LIMES 程序，在 ES 和 OS 患者转移灶中均被证实在肿瘤-肺界面呈空间受限分布，这一点由对 9 例患者开展的空间转录组学分析所证明。对配对患者切片进行 Masson 三色染色显示，肿瘤周围肺实质中存在显著的胶原沉积，这与 LIMES 作为伤口愈合级联反应上游事件的作用一致，而该级联反应随后在患者组织中进展为结构性的纤维化重塑。
综上，这些发现确立了肺上皮在转移定植过程中是主动参与者，刻画了在 OS 和 ES 中骨肉瘤-肺界面处一种可被药理学靶向、且具有空间限制性的上皮重塑反应，并提出 MESCUL 作为一个可操作的三维平台，用于研究肺转移，其潜在意义可能超出骨肉瘤而适用于其他肿瘤类型。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.03.729838v1?rss=1
🏷️ 肺转移 骨肉瘤 肺类器官 上皮重塑 单细胞转录组 FAK信号通路