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尽管抗逆转录病毒治疗（ART）具有抑制作用，HIV感染者（PWH）仍然面临较高的心血管疾病（CVD）风险，这种风险很可能至少部分由持续的免疫激活和血管炎症所驱动。其机制通路可能包括免疫细胞内持续存在的低水平HIV转录，尤其是在外周血单个核细胞（PBMCs）中，这可能促成慢性炎症信号传导。持续的病毒转录和炎症信号也可能与一种对干扰素有反应的细胞环境相关，该环境有利于APOBEC3的激活及其对病毒转录本的突变编辑。APOBEC3酶是一类可由干扰素（IFN）诱导的胞苷脱氨酶，能够在逆转录病毒基因组中产生特征性的提前终止密码子（PSC），并可能反映与血管病理相关的干扰素相关炎症状态。我们研究了病毒储存库中的APOBEC3相关PSC特征以及储存库相关耐药突变（RA-DRMs）作为持续储存库转录活性标志物，是否与ART抑制个体的血管炎症相关。 对接受ART抑制治疗的HIV感染者（n=36）的PBMCs进行了分析，以检测长HIV-1 gag/pol转录本（>4.2 kb）和作为APOBEC3活性替代标志的PSC，并采用Oxford Nanopore测序评估RA-DRMs。通过PET成像对主动脉和颈动脉的动脉炎症进行定量。此外，还对包含60余项心脏代谢、临床和炎症生物标志物的探索性面板进行了分析，以识别与储存库PSC负荷相关的宿主免疫特征，并重点分析了循环炎症生物标志物sCD14、sCD163和IP-10。尽管接受了ART治疗，仍有67%（24/36）的个体检测到长HIV-1转录本。在单因素分析中，这些转录本中更高的PSC频率与主动脉炎症增加显著相关，但与颈动脉炎症无显著相关性（{beta} = 0.00834，p = 0.013）。RA-DRMs在50%（12/24）的个体中被检测到，包括三类药物耐药，但其与血管炎症或可溶性生物标志物均无相关性。 在多变量模型中，校正sCD14和sCD163后，PSC仍与主动脉炎症独立相关（{beta} = 0.0075，p = 0.023）；当纳入IP-10后，PSC仍是唯一显著预测因子（{beta} = 0.0073，p = 0.036）。这些发现提示，长HIV转录本中的APOBEC3相关PSC特征可识别在抑制性ART期间与主动脉炎症相关的、具有转录活性的HIV储存库状态。这些特征并非反映持续的突变积累或PSC本身的直接致病作用，而可能作为一种与干扰素相关的炎症性储存库状态的生物标志物，进而与心血管风险相关。
尽管抗逆转录病毒治疗（ART）具有抑制作用，HIV感染者（PWH）仍然面临较高的心血管疾病（CVD）风险，这种风险可能至少部分由持续性的免疫激活和血管炎症所驱动。其机制性通路可能包括免疫细胞内持续存在的低水平HIV转录，尤其是在外周血单个核细胞（PBMCs）中，这可能促进慢性炎症信号传导。持续性的病毒转录和炎症信号也可能与一种对干扰素有反应的细胞环境相关，该环境有利于APOBEC3的激活以及对病毒转录本的突变编辑。APOBEC3酶是一类可由干扰素（IFN）诱导的胞苷脱氨酶，能够在逆转录病毒基因组中产生特征性的提前终止密码子（PSCs），并可能反映与血管病理相关的、干扰素相关的炎症状态。我们研究了病毒储存库中的APOBEC3相关PSC特征以及储存库相关耐药突变（RA-DRMs）作为持续性储存库转录活性标志物，是否与ART抑制个体的血管炎症相关。
对接受ART抑制的PWH（n=36）来源的PBMCs进行了分析，检测长HIV-1 gag/pol转录本（>4.2 kb）以及作为APOBEC3活性替代标志物的PSCs，并采用Oxford Nanopore测序评估RA-DRMs。通过PET成像对主动脉和颈动脉的动脉炎症进行定量。此外，还对一个包含60余项心脏代谢、临床及炎症生物标志物的探索性面板进行了分析，以识别与储存库PSC负荷相关的宿主免疫特征，并重点分析了循环炎症生物标志物sCD14、sCD163和IP-10。尽管接受了ART，仍有67%（24/36）的样本检测到长HIV-1转录本。在单因素分析中，这些转录本中较高的PSC频率与主动脉炎症增加显著相关，但与颈动脉炎症无关（{beta} = 0.00834, p = 0.013）。在50%（12/24）的样本中检测到RA-DRMs，其中包括三类耐药，但其与血管炎症或可溶性生物标志物均无相关性。
在多变量模型中，在对sCD14和sCD163进行校正后，PSCs仍与主动脉炎症独立相关（{beta} = 0.0075, p = 0.023）；当纳入IP-10后，PSCs仍然是唯一显著的预测因子（{beta} = 0.0073, p = 0.036）。这些发现提示，长HIV转录本中的APOBEC3相关PSC特征可识别在抑制性ART期间与主动脉炎症相关的、具有转录活性的HIV储存库状态。这些特征并非反映持续的突变累积或PSC本身的直接致病效应，而可能作为一种与干扰素相关的炎症性储存库状态的生物标志物，并与心血管风险相关。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.03.729898v1?rss=1
🏷️ HIV储存库 APOBEC3突变特征 动脉炎症 抗逆转录病毒治疗 病毒转录活性 免疫激活