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选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）作为抑郁症的一线治疗药物，其使用量在过去十年中增加了约50%，使其跻身全球处方最频繁的十大药物类别之列。总体而言，SSRIs 对大多数患者在降低抑郁发作的频率、严重程度和持续时间方面是有效的，但其治疗作用的潜在机制尚未得到充分阐明。尽管 SSRIs 可提高突触间隙中的5-羟色胺水平，但这一作用本身不足以解释其治疗效应。此外，SSRIs 还可作用于星形胶质细胞，增强环磷酸腺苷（cAMP）信号传导，而已有报道表明该信号通路在抑郁症中呈下调状态。然而，SSRI 诱导的星形胶质细胞 cAMP 通路上调所涉及的信号机制仍不清楚。在本研究中，我们鉴定出一系列事件级联过程，揭示了 SSRI 氟西汀如何提高星形胶质细胞内 cAMP 水平，这一过程依赖于星形胶质细胞与小胶质细胞之间的串扰以及嘌呤能信号传导。利用原代大鼠星形胶质细胞中的基于 FRET 的传感器，我们表明氟西汀可使细胞内 cAMP 升高28%，而不改变钙动力学。cAMP 的增加可被5-羟色胺（5-HT）2B 受体和腺苷 2B（A2B）受体拮抗剂所阻断。借助 GRAB-ATP1.0 传感器和发光测定，我们发现氟西汀以依赖于 5-HT2B 受体的方式增强星形胶质细胞 ATP 释放约10%。与由小胶质细胞介导的细胞外 ATP 向腺苷转化、进而激活星形胶质细胞 A2B 受体的机制一致，在星形胶质细胞培养体系中去除小胶质细胞会减弱氟西汀诱导的 cAMP 升高，并增加细胞外 ATP 水平。综上，这些发现表明，氟西汀需要胶质细胞之间的串扰及协调的嘌呤能信号传导来增强星形胶质细胞 cAMP，而这一过程已被证明有助于 SSRIs 的治疗效果。
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）作为抑郁症的一线治疗药物，在过去十年中的使用量增长了约50%，使其跻身全球处方最频繁的前10类药物之列。总体而言，SSRIs 对于大多数患者在降低抑郁发作的频率、严重程度和持续时间方面是有效的，但其治疗作用的潜在机制尚未得到充分阐明。尽管 SSRIs 可提高突触间隙中的5-羟色胺水平，但这一作用本身不足以解释其治疗效应。此外，SSRIs 还可作用于星形胶质细胞，增强在抑郁症中据报道呈下调状态的环磷酸腺苷（cAMP）信号传导。然而，SSRI 诱导星形胶质细胞 cAMP 通路上调的信号机制仍不清楚。本文鉴定出一系列事件级联过程，说明 SSRI 氟西汀如何提高星形胶质细胞内 cAMP 水平，而这一过程依赖于星形胶质细胞与小胶质细胞之间的串扰以及嘌呤能信号传导。利用原代大鼠星形胶质细胞中的基于 FRET 的传感器，我们发现氟西汀可使细胞内 cAMP 升高 28%，而不改变钙动力学。cAMP 的增加可被5-羟色胺（5-HT）2B 受体拮抗剂和腺苷 2B（A2B）受体拮抗剂共同阻断。借助 GRAB-ATP1.0 传感器和发光测定，我们揭示氟西汀可通过依赖 5-HT2B 受体的方式增强星形胶质细胞 ATP 释放 10%。与小胶质细胞驱动细胞外 ATP 转化为腺苷、进而激活星形胶质细胞 A2B 受体的机制一致，在星形胶质细胞培养物中去除小胶质细胞会减弱氟西汀诱导的 cAMP 升高，并增加细胞外 ATP 水平。综上，这些发现表明，氟西汀需要胶质细胞间串扰和协调的嘌呤能信号传导以增强星形胶质细胞 cAMP，而这一过程已被证明有助于 SSRIs 的治疗效应。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.04.730071v1?rss=1
🏷️ 氟西汀 星形胶质细胞 嘌呤能信号 cAMP信号通路 胶质细胞串扰 抑郁症机制