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BRCA1-A复合物是一种参与基因组维持的多亚基金属去泛素化酶（metallo-DUB）。BRCA1-A对K63连接的泛素表现出严格特异性，并且对长链具有强烈偏好，但这种选择性的机制基础一直尚不明确。为此，我们开发了一种新型活性基础探针，该探针对金属DUB具有特异性，并可模拟任意连接方式的二聚或多聚泛素链（di- and poly-ubiquitinATA）。我们解析了BRCA1-A与不同长度K63连接探针链结合的冷冻电镜结构，捕获了多种构象状态和催化状态。 这些结构揭示了催化作用如何在复合物内部通过变构调控发生，以及BRCA1-A如何利用辅助性泛素结合位点通过多价效应结合底物并触发过程性切割。关键的是，多价效应和过程性只能适用于长的多聚泛素链，这解释了BRCA1-A的底物偏好。综上，这些结果确立了BRCA1-A是一种链缩短型DUB，专门用于修剪延展的K63连接多聚泛素链。
BRCA1-A复合体是一种由多个亚基组成的金属去泛素化酶（metallo-DUB），参与基因组维持。BRCA1-A对K63连接的泛素表现出严格特异性，并且对长链具有很强的偏好，但这种选择性的机制基础一直尚不清楚。为了解决这一问题，我们开发了一种新型活性基础探针，该探针对金属DUB具有特异性，并可模拟任意连接类型的二聚或多聚泛素链（di- and poly-ubiquitinATA）。我们解析了BRCA1-A与不同长度K63连接探针链结合的冷冻电镜结构，捕获了多种构象状态和催化状态。
这些结构揭示了催化作用如何在复合体内部通过变构调控发生，以及BRCA1-A如何利用辅助性泛素结合位点，通过多价效应结合底物并触发过程性切割。关键的是，多价效应和过程性仅适用于长的多聚泛素链，这解释了BRCA1-A对其底物的偏好。综合来看，这些结果确立了BRCA1-A是一种链缩短型DUB，专门用于修剪延伸的K63连接多聚泛素链。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.05.730370v1?rss=1
🏷️ BRCA1-A复合物 去泛素化酶 K63连接泛素链 冷冻电镜 变构调控 过程性切割
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