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类风湿性关节炎（RA）是一种自身免疫性滑膜炎，其特征为抗瓜氨酸化蛋白抗体（ACPA）的存在以及活化免疫细胞对滑膜的浸润。在ACPA阳性RA中，CD8 T细胞在外周血和滑膜中均升高，并且可被MHC I类分子限制性呈递的瓜氨酸化自身抗原激活，从而介导细胞毒性效应功能。然而，RA中细胞毒性CD8 T细胞活化的潜在机制仍知之甚少。 在本研究中，对RA外周血和滑膜T细胞进行单细胞转录组学及T细胞受体库分析，揭示了共享的克隆性扩增细胞毒性CD8 T细胞程序，其中滑膜中活化效应群体和增殖群体富集，并且GZMBIFNG CD8 T细胞的频率增加。我们证明，与RA相关的口腔细菌可刺激中性粒细胞胞外诱捕网（NET）形成，进而导致肽基精氨酸脱亚氨酶（PAD）依赖性的细胞外瓜氨酸化细菌蛋白和宿主蛋白生成。我们进一步证明，这些抗原可通过单核细胞来源树突状细胞（MoDC）和表达自身反应性ACPA的B细胞所表达的HLA I类分子交叉呈递给CD8 T细胞。Toll样受体（TLR）信号传导，尤其是瓜氨酸化抗原介导的TLR4激活，可增强瓜氨酸化抗原的交叉呈递，并促进CD8 T细胞活化和克隆扩增。反过来，瓜氨酸化抗原刺激自身反应性B细胞产生IL-8，后者募集CXCR1/2细胞毒性CD8 T细胞，并放大B细胞-CD8 T细胞相互作用。 这些发现揭示了一条将微生物触发因素、抗原呈递与细胞毒性CD8 T细胞反应联系起来的机制通路，该通路可能驱动RA中的关节破坏。
类风湿关节炎（RA）是一种自身免疫性滑膜炎，其特征是存在抗瓜氨酸化蛋白抗体（ACPA）以及活化免疫细胞对滑膜的浸润。在 ACPA 阳性的 RA 中，CD8 T 细胞在外周血和滑膜中均升高，并且可被受主要组织相容性复合体 I 类（MHC class I）限制的瓜氨酸化自身抗原激活，从而介导细胞毒性效应功能。然而，RA 中细胞毒性 CD8 T 细胞活化的基础机制仍知之甚少。在本研究中，对 RA 外周血和滑膜 T 细胞进行单细胞转录组学和 T 细胞受体库分析，揭示了共享的克隆性扩增细胞毒性 CD8 T 细胞程序；其中，滑膜中活化效应群体和增殖群体富集，且 `GZMBIFNG` CD8 T 细胞频率升高。我们证明，与 RA 相关的口腔细菌可刺激中性粒细胞胞外诱捕网（NET）形成，进而导致依赖肽基精氨酸脱亚氨酶（PAD）的细胞外瓜氨酸化细菌蛋白和宿主蛋白生成。我们进一步证明，这些抗原可由单核细胞来源树突状细胞（MoDC）和表达自身反应性 ACPA 的 B 细胞所表达的人类白细胞抗原 I 类分子（HLA class I）交叉呈递给 CD8 T 细胞。Toll 样受体（TLR）信号传导，尤其是瓜氨酸化抗原介导的 TLR4 激活，增强了瓜氨酸化抗原的交叉呈递，并促进 CD8 T 细胞活化和克隆扩增。反过来，瓜氨酸化抗原刺激自身反应性 B 细胞产生 IL-8，从而招募 `CXCR1/2` 细胞毒性 CD8 T 细胞，并放大 B 细胞与 CD8 T 细胞之间的相互作用。这些发现揭示了一条将微生物触发因素、抗原呈递和细胞毒性 CD8 T 细胞反应联系起来的机制性通路，该通路可能驱动 RA 中的关节破坏。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.03.729882v1?rss=1
🏷️ 类风湿性关节炎 瓜氨酸化抗原 交叉呈递 CD8+T细胞 树突状细胞 自身免疫