冷冻电镜揭示金黄色葡萄球菌 IsdH 受体如何从血红蛋白-触珠蛋白复合物中移除血红素

金黄色葡萄球菌通过从人血红蛋白（Hb）中提取血红素来克服宿主施加的铁限制。对于其如何从血红蛋白:结合珠蛋白（Hb:Hp）复合物——即红细胞外循环中血红蛋白的主要存在形式——中回收与Hb结合的血红素，目前仍不清楚。在本研究中，我们采用冷冻电镜、生物物理测量和溶液动力学方法，阐明了金黄色葡萄球菌表面受体IsdH如何从Hb:Hp中提取血红素。 一个分辨率为3.1 Å的全长IsdH与Hb:Hp结合的冷冻电镜结构显示，其N端NEAT结构域（N1）将其锚定于Hb，而其下游的N2N3提取单元则结合βHb以移除其中的血红素。该受体与Hb:Hp的结合方式不同于与游离Hb的结合，因为结合珠蛋白上的N-连接聚糖使提取单元偏向于βHb，在空间位阻上遮挡了其对Hb的接近，但仍允许N1与之结合。动力学实验表明，IsdH能够主动加速Hb:Hp中血红素的释放。三维变异性分析表明，这一过程很可能通过一个动态界面发生，在该界面中受体运动会重新定位提取单元相对于βHb的位置，这些结果共同支持一种模型，即IsdH通过瞬时扰动F螺旋来促进血红素提取。 将该模型与先前解析的CD163:Hb:Hp结构进行比对表明，IsdH可能如何干扰巨噬细胞和单核细胞CD163受体对Hb:Hp的识别，这有助于解释其可能如何阻碍Hb:Hp从循环中的清除。总体而言，这些结果有助于界定从Hb:Hp中提取血红素的结构基础，以及IsdH如何可能破坏Hb:Hp复合物受体介导的清除。

金黄色葡萄球菌从人血红蛋白（Hb）中提取血红素，以克服宿主施加的铁限制。然而，其如何从血红蛋白:触珠蛋白（Hb:Hp）复合物中回收与Hb结合的血红素——这是红细胞外循环中Hb的主要存在形式——仍不清楚。在本研究中，我们结合冷冻电子显微镜、生物物理测量和溶液动力学，阐明了金黄色葡萄球菌表面受体IsdH如何从Hb:Hp中提取血红素。一个分辨率为3.1 Å的全长IsdH与Hb:Hp结合的冷冻电镜结构显示，其N端NEAT结构域（N1）将其锚定于Hb，而其下游的N2N3提取单元则与βHb结合以移除其血红素。该受体与Hb:Hp的结合方式不同于与游离Hb的结合，因为触珠蛋白上的N-连接聚糖使提取单元偏向于βHb，同时通过空间位阻遮挡其对Hb的接近，但仍允许N1与之结合。动力学测定表明，IsdH能够主动加速Hb:Hp中血红素的释放。三维变异性分析表明，这一过程很可能通过一个动态界面实现，其中受体运动会重新定位提取单元相对于βHb的位置，从而共同支持这样一种模型：IsdH通过瞬时扰动F螺旋来促进血红素提取。将该模型与先前解析的CD163:Hb:Hp结构进行比对显示，IsdH可能如何干扰巨噬细胞和单核细胞CD163受体对Hb:Hp的识别，这有助于解释其如何阻碍Hb:Hp从循环中被清除。总体而言，这些结果有助于界定从Hb:Hp中提取血红素的结构基础，以及IsdH如何可能破坏Hb:Hp复合物经受体介导的清除过程。

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