亨廷顿蛋白-HAP40复合物是一种双向细胞变阻调节器

Huntingtin 相关蛋白 40（HAP40）是亨廷顿蛋白（HTT）的一种专性结构亚基，在未结合状态下会被迅速降解，然而它在真核生物中已保守存在超过十亿年。通过结合互作组学、定量呼吸测定和转录组学分析，我们表明，HTT-HAP40 复合物作为一种双向化学计量流变调节器发挥作用：未被缓冲的游离 HAP40 通过 ATF4 和 DDIT3/CHOP 激活整合性应激反应，而未被缓冲的游离 HTT 则反向通过 SREBF1/2 驱动胆固醇和脂肪酸生物合成。 我们鉴定出内质网-线粒体连接蛋白 RMDN3（PTPIP51）是 HAP40 的关键互作因子，从而将线粒体相关内质网膜（MAMs）定位为该流变调节器的汇聚点，并证明 HAP40 耗竭会特异性损害呼吸链复合体 II/IV。化学计量流变调节平衡的丧失可重现亨廷顿病患者组织中的转录特征，这支持一种“双重失效”模型：即驱动发病机制的并非仅仅是聚集毒性，而是化学计量缓冲的崩溃。据我们所知，这是首个已知的专性复合物，其中两个未结合的组分均执行彼此不同且必需的功能；这一发现将化学计量缓冲界定为一种可推广的调控原则，在真核生物中将复合物组装与代谢及应激反应控制耦联起来。

Huntingtin相关蛋白40（HAP40）是huntingtin（HTT）的一种专性结构亚基，在未结合状态下会被迅速降解，然而其在真核生物中已保守存在超过十亿年。通过结合互作组学、定量呼吸测定和转录组学，我们表明HTT-HAP40复合物充当一种双向化学计量流变调节器：未被缓冲的游离HAP40通过ATF4和DDIT3/CHOP激活整合性应激反应，而未被缓冲的游离HTT则反向通过SREBF1/2驱动胆固醇和脂肪酸的生物合成。

我们鉴定出内质网-线粒体系链蛋白RMDN3（PTPIP51）是HAP40的关键相互作用因子，从而将线粒体相关内质网膜（MAMs）定位为该流变调节器的汇聚点，并证明HAP40耗竭会特异性损害呼吸链复合体II/IV。流变调节器平衡的丧失可重现亨廷顿病患者组织的转录特征，支持一种“双重失效”模型，即致病机制是由化学计量缓冲的崩塌——而非仅仅由聚集毒性——所驱动。据我们所知，这是首个两种未结合组分均执行不同必需功能的专性复合物，提出了化学计量缓冲作为一种可推广的调控原理，将复合物组装与真核生物中的代谢调控及应激反应控制耦联起来。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.03.729778v1?rss=1

🏷️ 亨廷顿蛋白 HAP40 化学计量调控 整合性应激反应 线粒体-内质网接触 亨廷顿病