早期出生后DNA甲基化动态决定神经元亚型，并因MECP2缺失而受到破坏

DNA甲基化是构成哺乳动物组织特异化基础的表观遗传调控层。在突触发生过程中，神经元会积累高水平的一种独特甲基化类型，其中胞嘧啶之前连接的是C、A或T（mCH），而不是经典的鸟嘌呤（mCG）。mCH读取蛋白甲基-CpG结合蛋白2（MECP2）的功能障碍会导致严重的神经发育障碍——Rett综合征，然而mCH在神经发育中的作用仍不明确。 在本研究中，我们构建了首个早期出生后小鼠脑的大规模单细胞甲基化图谱，并解析了驱动神经元亚型特异化的经典与非经典甲基化变化的亚型特异性轨迹。每一种已鉴定的细胞群体都会经历一次非经典甲基化组的快速成熟事件，该过程发生于出生后第1周至第2周之间，并且高度亚型特异性的变化集中于参与突触伙伴建立的基因。轨迹分析进一步揭示，亚型多样化过程——例如表达parvalbumin和somatostatin的GABA能中间神经元的分化——还受到一系列层级性甲基化变化的促进，这些变化发生于参与膜电位调控的基因中。 与此同时，我们将单细胞甲基化分析应用于一种能够重现人类严重症状的Rett综合征小鼠模型。我们表明，尽管在缺失MECP2的情况下，各亚型中的非经典甲基化积累仍会继续进行，但那些在Rett病理中持续被认为至关重要的细胞群体，如GABA能中间神经元，会随着年龄增长出现越来越多的差异甲基化区域，并且无法积累典型的全局mCH水平。综上，我们的研究界定了促进神经元亚型特异化的甲基化动态过程，并解析了Rett综合征中非经典甲基化在亚型特异性和全局层面的异常扰动。

DNA甲基化是哺乳动物组织特异化所依赖的表观遗传调控基础层。在突触发生过程中，神经元会积累高水平的一种独特甲基化类型，其中胞嘧啶之后连接的是C、A或T（mCH），而非经典的鸟嘌呤（mCG）。mCH读取蛋白甲基-CpG结合蛋白2（MECP2）的功能紊乱会导致严重的神经发育障碍——Rett综合征，然而mCH在神经发育中的作用仍不清楚。

在本研究中，我们构建了首个大规模出生后早期小鼠脑单细胞甲基化图谱，并解析了作为神经元亚型特异化基础的经典与非经典甲基化变化的亚型特异性轨迹。每一种被鉴定出的细胞群体都经历了一个非经典甲基组的快速成熟事件，该事件发生于出生后第一周与第二周之间，并且高度亚型特异性的变化集中于参与突触伙伴建立的基因。轨迹分析进一步揭示，亚型多样化过程——例如小清蛋白阳性和生长抑素阳性GABA能中间神经元的分离——还受到一系列具有层级性的甲基化变化促进，这些变化发生于参与膜电位调控的基因中。

与此同时，我们将单细胞甲基化分析应用于一种能够重现人类严重症状的Rett综合征小鼠模型。研究表明，尽管在缺失MECP2的情况下，各亚型中的非经典甲基化积累仍然持续进行，但那些在Rett病理中被持续关联的细胞群体，如GABA能中间神经元，会随着年龄增长出现越来越多的差异甲基化区域，并且无法积累典型的全局mCH水平。综上，本研究界定了促进神经元亚型特异化的甲基化动态过程，并解析了Rett综合征中非经典甲基化的亚型特异性全局紊乱。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.06.730504v1?rss=1

🏷️ DNA甲基化 单细胞甲基化组 神经元亚型分化 MECP2 Rett综合征 表观遗传调控