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背景 肺腺癌（LUAD）在临床和分子层面上由致癌驱动突变所界定，对这些突变的鉴定推动了针对驱动基因的靶向治疗的发展，并显著改善了部分LUAD患者的预后。近期在多基因改变背景下评估临床结局的研究发现了一些继发突变，这些突变可能解释了患者对靶向治疗、化疗和免疫治疗反应的差异。SMARCA4的基因失活或缺失常与STK11和KEAP1的功能缺失性突变同时发生，且无论驱动基因状态如何，SMARCA4的失活都尤其能够预测LUAD患者较差的预后和更短的总生存期。我们旨在研究LUAD中SMARCA4缺陷的临床和功能关联，以及其是否伴随STK11/KEAP1功能缺失。 方法 我们通过对具有临床注释的LUAD样本进行基因组和转录组分析，考察SMARCA4缺失、基因表达与预后之间的相关性。我们构建了SMARCA4基因敲除的同基因细胞系模型，并设置是否同时敲除STK11和KEAP1，以在体外和体内对感兴趣的突变定义基因型进行分析。最后，我们研究了SMARCA4/STK11/KEAP1三重突变模型对TGF-β信号通路的功能依赖性，以评估其作为治疗靶点的潜力。 结果 SMARCA4/STK11/KEAP1三重突变型LUAD与较差生存率及高频多部位转移相关。SMARCA4/STK11/KEAP1三重敲除模型在体外表现出增强的迁移和侵袭能力，并在体内经心内注射异种移植转移实验中表现出多样化的器官趋向性。对这些体外模型和临床样本进行RNA测序和DNase I测序后发现，SMARCA4/STK11/KEAP1三重突变型LUAD中TGF-β信号通路和EMT基因表达特征上调，并伴随染色质可及性的相应变化。 结论 我们鉴定出SMARCA4/STK11/KEAP1三重突变型LUAD是一个具有重要预后意义的疾病亚群，并提出TGF-β信号通路可作为潜在治疗靶点。
背景 肺腺癌（LUAD）在临床和分子层面上可由致癌驱动突变加以界定，对这些突变的鉴定促成了驱动基因靶向治疗的发展，并显著改善了部分LUAD患者亚群的预后。近期在多基因改变背景下评估临床结局的研究发现了可能解释靶向治疗、化疗及免疫治疗差异性反应的继发突变。SMARCA4的遗传性失活或缺失常与STK11和KEAP1的功能缺失突变同时发生，且无论驱动基因状态如何，均对LUAD患者的不良预后和较短总生存期具有显著预测作用。我们旨在探究LUAD中SMARCA4缺陷的临床和功能相关性，以及其是否伴随STK11/KEAP1功能缺失共存。
方法 我们通过对具有临床注释的LUAD样本进行基因组和转录组分析，考察SMARCA4缺失、基因表达与预后之间的相关性。我们构建了SMARCA4基因敲除、以及伴或不伴STK11和KEAP1同时敲除的同基因背景细胞系模型，以便在体外和体内对所关注的突变定义基因型进行分析。最后，我们检测了SMARCA4/STK11/KEAP1三重突变模型对TGF-β信号通路的功能依赖性，以评估其作为治疗靶点的潜力。
结果 SMARCA4/STK11/KEAP1三重突变型LUAD与较差生存率及多部位转移高发生频率相关。SMARCA4/STK11/KEAP1三重敲除模型在体外表现出增强的迁移和侵袭能力，并在体内心内注射异种移植转移实验中表现出多样化的器官嗜性。对这些体外模型和临床样本进行RNA测序和DNase I测序发现，在SMARCA4/STK11/KEAP1三重突变型LUAD中，TGF-β信号通路和上皮—间质转化（EMT）基因表达特征上调，并伴有相应的染色质可及性变化。
结论 我们确定SMARCA4/STK11/KEAP1三重突变型LUAD为一个具有预后意义的重要疾病亚群，并提出TGF-β信号通路可能作为潜在治疗靶点。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.03.729911v1?rss=1
🏷️ 肺腺癌 SMARCA4/STK11/KEAP1共失活 不良预后 TGF-β信号通路 上皮-间质转化 肿瘤转移