USP7维持PAX3::FOXO1增强子重编程，并构成横纹肌肉瘤中的治疗脆弱性

横纹肌肉瘤（RMS）是儿童中最常见的软组织肉瘤，且常与极差的临床结局相关，这凸显了开发新型治疗策略的迫切需求。RMS 起源于未能完成肌源性分化程序的胚胎骨骼肌前体细胞。融合阳性横纹肌肉瘤（FP-RMS）以存在复发性基因融合为特征，如 PAX3::FOXO1 或 PAX7::FOXO1，并与最差的总体生存率相关。这些编码的融合致癌蛋白会导致表观遗传重编程，从而决定 FP-RMS 的生物学特性和行为。多梳抑制复合体 1（PRC1）介导的染色质调控有助于控制发育相关基因程序。在此，我们研究了 RMS 对由 PRC1.1 亚基泛素特异性蛋白酶 7（USP7）和环指蛋白 1B（RING1B）介导的表观遗传重塑的依赖性。我们发现 USP7 在 RMS 样本中高表达，且其高表达与患者不良预后相关。USP7 和 RING1B 与 H3K27ac 富集区域结合，并在 FP-RMS 中与 PAX3::FOXO1 共同定位于调控关键肿瘤发生基因的活性增强子上。此外，无论是通过 shRNA 介导的 USP7 耗竭，还是通过药理学抑制 USP7，均可下调由 PAX3::FOXO1 增强子驱动的基因，诱导骨骼肌分化，并在体内显著抑制 FP-RMS 肿瘤生长。总之，我们的研究结果确定 USP7 是 PAX3::FOXO1 结合增强子的关键调控因子，并揭示了基于表观遗传依赖性的 RMS 新型治疗机会。

横纹肌肉瘤（RMS）是儿童中最常见的软组织肉瘤，且通常与不良结局相关，这凸显了开发新型治疗策略的迫切需求。RMS 起源于未能完成肌源性分化程序的胚胎骨骼肌前体细胞。融合阳性横纹肌肉瘤（FP-RMS）以存在复发性基因融合为特征，例如 PAX3::FOXO1 或 PAX7::FOXO1，并且与最差的总生存率相关。这些编码的融合致癌蛋白会导致表观遗传重编程，从而决定 FP-RMS 的生物学特性和行为。多梳抑制复合体 1（PRC1）介导的染色质调控有助于控制发育相关基因程序。在本研究中，我们探讨了 RMS 对由 PRC1.1 亚基泛素特异性蛋白酶 7（USP7）和有趣新基因 1B（RING1B）介导的表观遗传重塑的依赖性。我们发现 USP7 在 RMS 样本中高表达，且其高表达与患者不良预后相关。USP7 和 RING1B 可结合于富集 H3K27ac 的区域，并与 PAX3::FOXO1 在 FP-RMS 中调控关键致瘤基因的活性增强子处共定位。此外，无论是 shRNA 介导的 USP7 耗竭，还是对 USP7 的药理学抑制，均可下调由 PAX3::FOXO1 增强子驱动的基因表达，诱导骨骼肌分化，并在体内显著抑制 FP-RMS 肿瘤生长。总之，我们的研究结果表明，USP7 是 PAX3::FOXO1 结合增强子的关键调控因子，并揭示了基于表观遗传依赖性的 RMS 新型治疗机会。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.03.724934v1?rss=1

🏷️ 横纹肌肉瘤 USP7 PAX3::FOXO1 增强子重编程 表观遗传治疗