细胞外游离线粒体DNA释放驱动携带线粒体致病变异 m.3243A>G 的细胞模型发生焦亡和炎症

线粒体脑肌病、乳酸性酸中毒和卒中样发作（MELAS）综合征主要由异质性致病变异 m.3243A>G/MT-TL1 引起。患者血浆中循环游离线粒体 DNA（cf-mtDNA）水平升高，其可作为损伤相关分子模式发挥作用。通过使用患者来源的成纤维细胞和神经前体细胞，以及转线粒体细胞质杂交细胞（cybrids），我们表明，与野生型对照相比，突变细胞释放更高水平的 cf-mtDNA，这证明 m.3243A>G 致病变异驱动了 mtDNA 的释放。 在机制上，线粒体氧化应激增加促进了 mtDNA 的氧化和片段化，进而导致 Ca2+ 超载以及随后的 mtDNA 排出。反过来，这又触发炎性小体激活和细胞焦亡，导致促炎性细胞因子的分泌以及先天免疫通路的激活。对线粒体钙单向转运体（MCU）或电压依赖性阴离子通道（VDAC）的药理学抑制可减少 mtDNA 的释放，证实了它们的参与作用。 总体而言，我们的研究结果揭示了 MELAS 中一种此前未被认识的机制，即线粒体功能障碍与先天免疫激活之间的联系，并对治疗干预具有潜在意义。

线粒体脑肌病、乳酸性酸中毒和卒中样发作（MELAS）综合征主要由异质性致病变异 `m.3243A>G/MT-TL1` 引起。患者血浆中循环游离线粒体DNA（cf-mtDNA）水平升高，其可作为损伤相关分子模式发挥作用。通过使用患者来源的成纤维细胞和神经祖细胞，以及转线粒体胞质杂交细胞（cybrids），我们表明，突变细胞释放的 cf-mtDNA 水平高于野生型对照，证明 `m.3243A>G` 致病变异可驱动 mtDNA 释放。机制上，线粒体氧化应激增加会促进 mtDNA 的氧化与片段化，进而导致 `Ca2+` 超载以及随后发生的 mtDNA 外排。这一过程进一步触发炎性小体激活和细胞焦亡，导致促炎性细胞因子的分泌以及先天免疫通路的激活。对线粒体钙单向转运体（MCU）或电压依赖性阴离子通道（VDAC）进行药理学抑制可减少 mtDNA 的释放，证实了它们在该过程中的参与。总体而言，我们的研究结果揭示了 MELAS 中一种此前未被认识的机制，即线粒体功能障碍与先天免疫激活之间的联系，并对治疗干预具有潜在意义。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.03.729489v1?rss=1

🏷️ 线粒体DNA释放 m.3243A>G突变 细胞焦亡 炎性小体激活 先天免疫 MELAS综合征