从细胞MDA5丝状结构中鉴定高免疫原性的内源性双链RNA

ADAR1将内源性双链RNA（dsRNA）中的腺苷转化为次黄苷，以防止MDA5驱动的干扰素刺激基因表达过度激活。内源性免疫原性dsRNA的来源仍然难以阐明，因为只有一小部分ADAR1底物会激活MDA5，而且尚未分离出细胞内的MDA5丝状体。本文将细胞内MDA5丝状体的亲和纯化与RNA测序相结合，以界定具有免疫原性的内源性dsRNA。超过84%的受DDX3X RNA解旋酶和ADAR1碱基编辑活性共同抑制的dsRNA存在于MDA5丝状体中，而仅由ADAR1单独作用的dsRNA底物中，这一比例不足1%。双重底物dsRNA由嵌入3′非翻译区中的反向重复序列构成，其具有较高的碱基配对互补性以及重复序列之间更长的间隔序列；另有少量贡献来自正义和反义转录本形成的分子间dsRNA。此外，在DDX3X突变型癌症中，大多数双重底物免疫原性dsRNA都发生了高水平编辑。这揭示了内源性免疫原性dsRNA的具体身份，以及其受抑制所依赖的质量控制机制。

ADAR1将内源性双链RNA（dsRNA）中的腺苷转化为次黄苷，从而防止由MDA5驱动的干扰素刺激基因表达过度激活。内源性免疫原性dsRNA的来源仍然成谜，因为仅有一小部分ADAR1底物会激活MDA5，且尚未分离出细胞内MDA5丝状体。在此，我们将细胞内MDA5丝状体的亲和纯化与RNA测序相结合，以界定免疫原性的内源性dsRNA。与仅受ADAR1单独作用的dsRNA底物中不足1%的比例相比，超过84%受DDX3X RNA解旋酶与ADAR1碱基编辑活性共同抑制的dsRNA存在于MDA5丝状体中。双重底物dsRNA由嵌入3′-UTR中的反向重复序列构成，这些序列具有较高的碱基配对互补性且重复之间的间隔序列更长；此外，还存在少量由正义和反义转录本形成的分子间dsRNA。进一步而言，在DDX3X突变型癌症中，大多数双重底物免疫原性dsRNA均发生了高水平编辑。这揭示了内源性免疫原性dsRNA的身份，以及其受抑制所依赖的质量控制机制。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.07.730679v1?rss=1

🏷️ 内源性双链RNA MDA5丝状体 ADAR1编辑 DDX3X解旋酶 先天免疫