生殖系对肿瘤进化动态的调控塑造多发性骨髓瘤的进展

生殖系变异塑造癌症风险，然而其对已形成肿瘤演化动力学的影响仍知之甚少。在多发性骨髓瘤中，亚克隆多样化驱动疾病进展和治疗失败，但调控这一过程的遗传性因素尚不明确。在此，我们表明生殖系变异与肿瘤演化特征相关，提示遗传性调控参与了亚克隆扩增。 通过整合生殖系变异与肿瘤演化参数，我们鉴定出与演化特征相关的变异；这些信号富集于调控区域，与转录调控基础相一致。我们进一步鉴定出TBKBP1为连接生殖系变异、肿瘤演化及临床结局的关键位点。该位点的生殖系变异与TBKBP1表达及亚克隆扩增相关，而TBKBP1表达与不良预后相关，且这一结果在独立队列中保持一致。功能分析表明，TBKBP1促进细胞增殖，并激活MYC、mTORC1及非经典NF-κB信号通路。综上，这些发现确立了生殖系调控变异是肿瘤演化动力学的决定因素，并鉴定出TBKBP1作为介导遗传性变异与多发性骨髓瘤中亚克隆扩增及疾病进展之间联系的关键分子。

种系变异塑造癌症风险，然而其对已建立肿瘤进化动态的影响仍知之甚少。在多发性骨髓瘤中，亚克隆多样化驱动疾病进展和治疗失败，但调节这一过程的遗传性因素尚不明确。在此，我们表明种系变异与肿瘤进化特征相关，提示遗传性调控参与了亚克隆扩增。

通过整合种系变异与肿瘤进化参数，我们鉴定出与进化特征相关的变异，这些信号富集于调控区域，符合其以转录调控为基础的机制。我们进一步鉴定出TBKBP1为连接种系变异、肿瘤进化和临床结局的关键位点。该位点的种系变异与TBKBP1表达及亚克隆扩增相关，而TBKBP1表达与不良预后相关，并且这一结果在独立队列中保持一致。功能分析表明，TBKBP1促进细胞增殖，并激活MYC、mTORC1以及非经典NF-κB信号通路。综上，这些发现确立了种系调控变异是肿瘤进化动态的决定因素，并鉴定TBKBP1为介导遗传变异与多发性骨髓瘤中亚克隆扩增及疾病进展之间联系的关键分子。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.05.730550v1?rss=1

🏷️ 多发性骨髓瘤 生殖系变异 肿瘤进化 亚克隆扩增 TBKBP1 预后标志物