自身抗体在免疫检查点阻断期间驱动Fcγ受体依赖性的结肠炎症

免疫相关不良事件（irAEs），尤其是结肠炎，是免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的主要限制因素，但其机制仍知之甚少。本文表明，内源性自身抗体（AAbs）可通过依赖 Fcγ 受体（FcgR）的通路促进 ICI 相关性结肠炎。 将接受帕博利珠单抗、纳武利尤单抗或伊匹木单抗治疗的黑色素瘤患者（伴或不伴重度结肠炎）的 IgG 转移至接受相应 ICI 治疗的野生型小鼠或人源化 FcgR（hFcgR）小鼠体内。野生型小鼠的结肠未出现变化。相反，接受结肠炎患者来源 IgG 的 hFcgR 小鼠发生了结肠炎症，其特征为黏膜下淋巴细胞浸润显著增加、杯状细胞丢失以及循环细胞因子升高，包括 IL6、IL17 和 IL22。 单细胞 RNA 测序鉴定出一个受 IgG 调控的炎症网络，其中涉及产生 IFNγ 的 ILC1、Th1 和细胞毒性 T 细胞、IL1β M1 巨噬细胞、浆细胞 B 细胞或浆母细胞，以及产生 IL22 的 ILC3 LTi 细胞。对患者血清自身抗体谱的进一步分析还鉴定出 CCR5 和 CXCR4 受体，作为与 ICC 易感性相关的候选免疫相关靶点。

免疫相关不良事件（irAEs），尤其是结肠炎，是免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的主要局限性，但其机制仍知之甚少。本文表明，内源性自身抗体（AAbs）可通过依赖 Fcγ 受体（FcgR）的通路促进 ICI 相关性结肠炎。将接受帕博利珠单抗、纳武利尤单抗或伊匹木单抗治疗且伴有或不伴有重度结肠炎的黑色素瘤患者来源的 IgG，转移至接受相应 ICI 治疗的野生型或人源化 FcgR（hFcgR）小鼠体内。野生型小鼠的结肠未出现变化。相比之下，接受结肠炎患者来源 IgG 的 hFcgR 小鼠出现了结肠炎症，其特征为黏膜下层淋巴细胞浸润显著增加、杯状细胞丢失，以及循环细胞因子升高，包括 IL6、IL17 和 IL22。单细胞 RNA 测序鉴定出一个受 IgG 调控的炎症网络，该网络涉及产生 IFNg 的 ILC1、Th1 和细胞毒性 T 细胞，IL1betta M1 巨噬细胞，浆细胞 B 细胞或浆母细胞，以及产生 IL22 的 ILC3 LTi 细胞。进一步对患者血清自身抗体进行谱分析，鉴定出 CCR5 和 CXCR4 受体为与 ICC 易感性相关的候选免疫相关靶点。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.03.729692v1?rss=1

🏷️ 免疫检查点抑制剂 结肠炎 自身抗体 Fcγ受体 免疫相关不良事件 单细胞RNA测序