CatIF-RL：通过引导式逆向蛋白质折叠进行面向活性的酶序列设计

蛋白质逆折叠模型旨在生成与给定骨架结构相容的氨基酸序列，但其并未被显式优化用于特定生物学功能。在此，我们提出 CatIF-RL——一个引导基于图的去噪扩散逆折叠模型设计具有增强催化活性的酶变体的框架。CatIF-RL 首先使逆折叠模型适配酶结构数据，随后以预测催化常数（kcat）作为优化目标引入面向活性的偏好信号，并通过生成数据集筛选与组相对策略优化（GRPO）实现专门化。该过程通过迭代方式将序列分布推向更高的预测 kcat，同时将序列偏离约束在仍与输入结构相容的范围内。在独立基准测试中，相较于天然酶，CatIF-RL 实现了约四倍的预测 kcat 提升，显著优于具有代表性的逆折叠方法；同时保持了序列恢复率（0.55）和结构保真度，并支持保留基序的部分序列设计。CatIF-RL 为面向活性的酶设计建立了一个实用框架，并提供了一种可推广的策略，以引导结构条件蛋白质生成朝向功能优化。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.11.724288v1?rss=1

🏷️ 酶序列设计 逆向蛋白质折叠 扩散模型 强化学习优化 催化活性 蛋白质工程