针对CHD4羧基末端区域的大环化合物筛选揭示其在核小体重塑与去乙酰化复合物形成中作为相互作用枢纽的作用

核小体重塑与去乙酰化复合物（NuRD）在调控成年红系细胞中的血红蛋白表达方面发挥关键作用。选择性破坏该复合物可有效诱导胎儿血红蛋白的表达，而这已被证明是治疗β-血红蛋白病（如镰状细胞性贫血）的一种有效治疗策略。在这些研究中，我们利用mRNA展示技术鉴定出一类小型大环肽，其能够抑制NuRD两个核心组分之间的相互作用，即CHD4的SANT-SLIDE结构域与GATAD2A的CR2结构域之间的结合。 此外，筛选结果还提示CHD4结构域上存在第二个结合位点。基于这一观察，我们提出并证实CDK2AP1可结合于CHD4的这一区域，进而促使我们纯化并解析了CHD4、GATAD2A和CDK2AP1三元复合物的结构。我们的研究结果表明，CHD4的SANT-SLIDE结构域在NuRD的组装过程中充当关键的相互作用枢纽，并提出了一种通过阻断NuRD功能进行治疗的策略。

核小体重塑与去乙酰化复合物（NuRD）在调控成年红系细胞中的血红蛋白表达方面发挥关键作用。选择性破坏该复合物可强效诱导胎儿血红蛋白的表达，而这已被证明是治疗镰状细胞性贫血等β-珠蛋白病的有效治疗策略。在这些研究中，我们利用mRNA展示技术鉴定出小型大环肽，它们能够抑制NuRD两个核心组分之间的相互作用，即CHD4的SANT-SLIDE结构域与GATAD2A的CR2结构域之间的结合。此外，筛选结果还提示CHD4结构域上存在第二个结合位点。基于这一观察，我们提出并证实CDK2AP1可结合于CHD4的该区域，进而促使我们纯化并解析了CHD4、GATAD2A和CDK2AP1三元复合物的结构。我们的研究结果表明，CHD4的SANT-SLIDE结构域在NuRD的组装过程中充当关键的相互作用枢纽，并提出了一种通过阻断NuRD功能进行治疗的策略。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.03.728223v1?rss=1

🏷️ NuRD复合物 CHD4 大环肽筛选 蛋白互作 核小体重塑 胎儿血红蛋白诱导