DNMT mRNA稳定性与YB-1协同调控ABCB1，驱动胆管癌对顺铂的化疗耐药性

背景与目的：肝内胆管癌（iCCA）是一种由于诊断较晚且对常规化疗具有显著耐药性而致死率极高的肿瘤类型。迄今为止，其多药耐药的分子机制仍未得到充分阐明。本研究整合单细胞转录组学、临床病理学分析和功能基因组学，以阐明 iCCA 对顺铂耐药的分子基础。方法与结果：对 iCCA 及癌旁肝组织进行单细胞 RNA 测序显示，Y 盒结合蛋白 1（YB-1）在非整倍体恶性胆管癌细胞中呈显著高表达，且其表达在恶性演进过程中逐步升高，并与化疗耐药性密切相关。在临床上，YB-1 表达升高，尤其是其核定位，能够有力预测 iCCA 患者较差的总生存期和化疗失败。机制上，我们证明顺铂可诱导 YB-1 发生依赖磷酸化的核转位，从而使其能够直接转录激活药物外排转运蛋白 ABCB1。重要的是，该过程依赖于 ABCB1 启动子的去甲基化，而这一过程由顺铂诱导的、m6A 依赖性的 DNMT1 和 DNMT3B mRNA 不稳定化所驱动。这种不稳定化是通过破坏 YB-1–IGF2BP1/3–DNMT mRNA 稳定复合物，并随后将 DNMT 转录本募集至由 YTHDF2 介导的加工小体中进行降解而发生的。结论：我们的研究揭示了一条先前未被认识的、驱动 iCCA 化疗耐药的 YB-1–m6A–DNMT 调控轴，突出了 YB-1 作为预后生物标志物和潜在治疗靶点的双重价值。

背景与目的：肝内胆管癌（iCCA）是一种因诊断较晚且对常规化疗具有显著耐药性而致死率较高的肿瘤类型。迄今为止，多药耐药的分子机制仍未得到充分阐明。在本研究中，我们整合单细胞转录组学、临床病理学分析和功能基因组学，以阐明iCCA中顺铂耐药的分子基础。

方法与结果：对iCCA及邻近肝组织进行单细胞RNA测序显示，Y盒结合蛋白1（YB-1）在非整倍体恶性胆管癌细胞中呈显著高表达，且其表达在恶性演进过程中逐步升高，并与化疗耐药性密切相关。在临床上，YB-1表达升高，尤其是其核定位，可有力预测iCCA患者较差的总生存期及化疗失败。从机制上看，我们证明顺铂可诱导YB-1发生依赖磷酸化的核转位，从而使其能够直接转录激活药物外排转运蛋白ABCB1。值得注意的是，这一过程依赖于ABCB1启动子的去甲基化，而该去甲基化由顺铂诱导的、m6A依赖性的DNMT1和DNMT3B mRNA不稳定化所驱动。这种不稳定化是通过破坏YB-1-IGF2BP1/3-DNMT mRNA稳定复合体，并随后将DNMT转录本招募至由YTHDF2介导的加工小体中进行降解而发生的。

结论：我们的研究揭示了一条此前未被认识的、驱动iCCA化疗耐药的YB-1-m6A-DNMT调控轴，表明YB-1既是一个预后生物标志物，也是一个有前景的治疗靶点。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.05.730343v1?rss=1

🏷️ 胆管癌 顺铂耐药 YB-1 ABCB1 m6A修饰 DNMT