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环二腺苷酸（c-di-AMP）是李斯特菌（Listeria monocytogenes）中一种必需的第二信使，但其积累具有有害性，因为它会破坏细胞壁稳态并削弱毒力。导致这种毒性的机制仍知之甚少。为理解这种毒性的分子基础，我们进行了前向遗传筛选，以鉴定可恢复ΔpdeA ΔpgpH（ΔPDE）突变体β-内酰胺抗性的抑制突变。该突变体积累了高水平的c-di-AMP，并对靶向细胞壁的β-内酰胺类抗生素敏感。我们发现，大多数抑制突变体在mreB基因中携带突变；该基因编码细菌肌动蛋白样细胞骨架蛋白MreB，后者在细胞伸长过程中指导侧向肽聚糖合成。这些突变在仍保持较高细胞内c-di-AMP水平的情况下，恢复了β-内酰胺抗性和离体毒力。显微分析表明，这些抑制突变通过细胞增宽等表型降低了MreB活性，并且其表型与MreB抑制剂A22的亚致死处理相似。与此一致，A22处理也可挽救ΔPDE突变体对β-内酰胺的敏感性，支持MreB活性与c-di-AMP毒性之间存在功能联系。从机制上看，c-di-AMP积累会损害细胞分裂/隔膜形成，并在细胞壁应激下减少肽聚糖合成；而MreB突变则恢复了转糖基化和转肽基化活性，并促进了细胞分裂。这些效应不依赖于钾稳态，提示在L. monocytogenes中存在一条将c-di-AMP与细胞壁调控联系起来的独特通路。综上，我们的研究表明，失调的MreB活性在c-di-AMP升高时导致细胞壁缺陷，并强调协调细胞骨架动力学与细胞分裂对于维持细胞包膜完整性的重要性。
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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.14.724990v1?rss=1
🏷️ c-di-AMP MreB β-内酰胺抗性 肽聚糖合成 细胞壁稳态 李斯特菌