高分辨率空间转录组学解析宫颈癌前病变对Nr-CWS治疗应答的微环境决定因素

以红色诺卡菌细胞壁骨架（Nr-CWS）进行免疫治疗能够清除人乳头瘤病毒（HPV）并诱导宫颈癌前病变消退，然而许多患者对此并无应答。这种异质性临床结局的细胞与分子基础仍不清楚。我们利用高分辨率空间转录组学，对依据其后续Nr-CWS治疗应答情况分层的患者鳞状上皮内病变（SIL）进行了分析。我们发现，无应答者表现出一种免疫抑制性的上皮表型，其特征为鳞状上皮细胞（SECs）中促炎性警报素S100A9的异常表达，并且该表型与宫颈癌较差的总生存期相关。无应答病变中，增殖性（MKI67+）和促血管生成性（VEGFA+）SEC亚群富集，并在空间上组织形成一个促肿瘤性细胞邻域（CN-10），其中S100A9和ANXA1过表达。相比之下，应答者表现出具有保护作用的富含腺体细胞的邻域（CN-13），以及淋巴内皮细胞与成纤维细胞之间支持性的空间相互作用。进一步而言，这种不利微环境还表现为由VCAN+基质细胞和CD163+ M2型巨噬细胞构成的免疫抑制性包裹层，环绕于SECs周围。因此，对Nr-CWS的应答由预先存在的上皮—基质—免疫相互作用空间网络所决定，这为患者分层和合理的联合治疗提供了路线图。

使用红色诺卡菌细胞壁骨架（Nr-CWS）进行免疫治疗可清除人乳头瘤病毒（HPV）并诱导宫颈癌前病变消退，然而许多患者对此并无应答。造成这种异质性临床结局的细胞与分子基础仍不清楚。我们利用高分辨率空间转录组学，对根据后续Nr-CWS治疗反应进行分层的患者鳞状上皮内病变（SIL）进行了描绘。我们发现，无应答者表现出一种免疫抑制性的上皮表型，其特征为鳞状上皮细胞（SEC）中促炎性警报素S100A9的异常表达，这与宫颈癌患者较差的总生存期相关。无应答病变中富集了增殖性（MKI67+）和促血管生成性（VEGFA+）SEC亚群，并在空间上组织成一种促肿瘤性细胞邻域（CN-10），该邻域中过度表达S100A9和ANXA1。相比之下，应答者表现出具有保护作用的、富含腺体细胞的细胞邻域（CN-13），以及淋巴内皮细胞与成纤维细胞之间支持性的空间相互作用。进一步分析显示，这种不利微环境还表现为由VCAN+基质细胞和CD163+ M2巨噬细胞构成的免疫抑制性“披风”，包绕于SEC周围。因此，对Nr-CWS的治疗应答取决于预先存在的上皮-基质-免疫相互作用空间网络，这为患者分层和合理联合治疗策略的制定提供了路线图。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.02.729727v1?rss=1

🏷️ 空间转录组学 宫颈癌前病变 Nr-CWS免疫治疗 肿瘤微环境 治疗应答 免疫抑制