通过整合实验与计算框架揭示器官特异性成纤维细胞动态变化

纤维化是一种进行性病理过程，其驱动力在于成纤维细胞活性的失调以及细胞外基质的过度沉积，进而导致瘢痕形成、功能衰退，并最终引发器官衰竭。尽管成纤维细胞是纤维化重塑的关键介导者，但其行为特征是否在不同组织间具有保守性，抑或呈现器官特异性，仍不明确。在本研究中，我们结合实验与计算方法，解析心脏与肺部纤维化中成纤维细胞动力学的基础机制。 通过体外实验，我们证明心脏成纤维细胞与肺成纤维细胞在形态、增殖以及胶原基质组织方面存在差异，这可能反映了组织特异性的力学和生化需求。肺成纤维细胞表现出更高的增殖能力和更强的肌成纤维细胞活化，并形成依赖条件的胶原结构：在促炎和纤维化条件下，其胶原纤维排列更加一致，而在抗炎条件下则较少表现出这种一致性。相比之下，心脏成纤维细胞在所有细胞因子条件下均持续生成弥散的、各向同性的胶原基质。 通过将这些数据整合到一个关于成纤维细胞—胶原相互作用的机制性计算模型中，我们表明，主导组织动力学的是成纤维细胞的运动性，而非细胞—细胞相互作用；同时，细胞运动性与局部胶原密度之间的耦合调控着基质结构。模拟结果进一步显示，依赖胶原的细胞运动性以及依赖密度的胶原分泌能够防止适应不良性的基质排列，从而揭示了限制纤维化进展的潜在机制。我们的研究结果揭示了器官特异性的成纤维细胞行为，并强调整合实验与计算框架有助于阐明支配纤维化的动态规律，并为靶向抗纤维化策略的开发提供依据。

纤维化是一种进行性病理过程，由失调的成纤维细胞活性和过度的细胞外基质沉积所驱动，进而导致瘢痕形成、功能下降，并最终引发器官衰竭。尽管成纤维细胞是纤维化重塑的关键介导者，但其行为是否在不同组织间保守，抑或具有器官特异性，仍不清楚。本文结合实验与计算方法，解析心脏与肺纤维化中成纤维细胞动力学的基础机制。通过体外实验，我们证明心脏和肺成纤维细胞在形态、增殖以及胶原基质组织方面存在差异，这很可能反映了组织特异性的机械和生化需求。肺成纤维细胞表现出更高的增殖能力和更强的肌成纤维细胞活化，并形成依赖条件变化的胶原结构：在促炎和纤维化条件下，其纤维排列更加有序，而在抗炎条件下则较不规则。相比之下，心脏成纤维细胞在所有细胞因子条件下始终生成弥散的、各向同性的胶原基质。

通过将这些数据整合到一个关于成纤维细胞—胶原相互作用的机制性计算模型中，我们表明，主导组织动力学的是成纤维细胞的运动性，而非细胞—细胞相互作用；同时，细胞运动性与局部胶原密度之间的耦合调控着基质结构。模拟结果显示，胶原依赖性的细胞运动和密度依赖性的胶原分泌能够防止适应不良的基质排列，从而揭示了限制纤维化进展的潜在机制。我们的研究结果揭示了器官特异性的成纤维细胞行为，并强调整合实验与计算框架如何有助于阐明支配纤维化的动态规律，并为靶向抗纤维化策略的制定提供参考。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.05.730427v1?rss=1

🏷️ 成纤维细胞 器官特异性 纤维化 细胞外基质 计算建模 细胞运动性