Nir1-Nir2异源二聚化赋予磷脂酰肌醇循环稳健性

磷脂酰肌醇（PI）循环维持质膜（PM）中磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）的水平，以在受体刺激的细胞中维持信号传导和细胞稳态。该过程要求PI转运蛋白Nir2被募集至内质网（ER）-PM连接位点，在那里PI和磷脂酸在两层膜之间进行交换。Nir2的募集受到其旁系同源蛋白Nir1的促进；Nir1缺乏PI转运活性，但持续定位于ER-PM连接位点。然而，这种调控的基础机制此前一直不清楚。 在本研究中，我们鉴定了Nir1和Nir2中一个保守的Nir二聚化（NirD）结构域，并解析了其晶体结构。破坏NirD结构域二聚化的突变会消除Nir1介导的Nir2募集，并损害在受体刺激细胞中由Nir1-Nir2二聚化驱动的PIP2补充。 在机制上，Nir1-Nir2二聚化使Nir2能够按照刺激强度成比例地实现梯度募集，从而同时扩大PI循环响应的敏感性和动态范围。综上，本研究阐明了Nir1依赖性Nir2募集的结构基础，并揭示了一种赋予PI循环稳健性的机制，使其能够在广泛的刺激强度范围内实现精确的稳态信号传导。

磷脂酰肌醇（PI）循环维持质膜（PM）中磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）的水平，以在受体刺激的细胞中维持信号传导和细胞稳态。该过程要求PI转运蛋白Nir2被募集到内质网（ER）-PM连接位点，在那里PI和磷脂酸在两层膜之间进行交换。Nir2的募集受其旁系同源蛋白Nir1促进；Nir1缺乏PI转运活性，但持续定位于ER-PM连接位点。然而，这一调控背后的机制一直尚不清楚。在本研究中，我们鉴定了Nir1和Nir2中一个保守的Nir二聚化（NirD）结构域，并解析了其晶体结构。破坏NirD结构域二聚化的突变会消除Nir1介导的Nir2募集，并损害受体刺激细胞中由Nir1-Nir2二聚化驱动的PIP2补充。从机制上看，Nir1-Nir2二聚化使Nir2能够按刺激强度成比例地实现梯度募集，从而同时扩展PI循环响应的敏感性和动态范围。综上，这些结果阐明了Nir1依赖性Nir2募集的结构基础，并揭示了一种赋予PI循环稳健性的机制，使其能够在广泛的刺激强度范围内实现精确的稳态信号传导。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.03.729928v1?rss=1

🏷️ 磷脂酰肌醇循环 Nir1-Nir2异源二聚化 ER-PM连接位点 PIP2稳态 膜脂转运 晶体结构解析