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β-心肌肌球蛋白是人类心脏中负责产生力的主要马达蛋白，其通过将ATP水解的化学能转化为机械功来发挥作用。它与肌动蛋白结合，通过动力冲程产生力，随后释放肌动蛋白，并且在每次心跳过程中必须每秒完成该循环数次。与其他肌肉肌球蛋白一样，心肌肌球蛋白具有约5%的低占空比，即其处于与肌动蛋白结合并产力状态的时间比例。在此，我们报道了一种导致肥厚型心肌病（HCM）的突变G768R，该突变可将心肌肌球蛋白的占空比提高至>60%，这一超过10倍的升高前所未有，且此前研究的任何肌肉肌球蛋白突变均未达到这一水平。在重组表达的人β-心肌肌球蛋白亚片段1（sS1）中，G768R显著降低了采用光镊测量的单分子负载敏感性肌动蛋白解离速率和步长。与肌动蛋白结合时间延长约15倍，而总体ATP酶速率仅发生轻微变化，这共同预测其占空比将超过60%。如长结合时间和步长减小所预期的那样，运动速度也显著减慢。对动力冲程前态和后强直态进行的全原子分子动力学模拟预测，该突变会改变杠杆臂预备构象并减少ADP结合口袋的开放，从而为实验观察结果提供一种可能的结构机制。最后，对双头重酶解肌球蛋白（HMM）构建体进行的ATP酶实验提示，G768R会削弱肌球蛋白自抑制状态的稳定性。我们关于高占空比和自抑制减弱的发现，为心脏高收缩性和舒张受损提供了分子机制。心脏中的一种肌肉肌球蛋白若在其整个周期中有一半以上时间保持与肌动蛋白结合，必然会带来显著的功能性和临床后果。
β-心肌肌球蛋白是人类心脏中的主要马达蛋白，负责通过将 ATP 水解释放的化学能转换为机械功来产生力。它与肌动蛋白结合，通过动力冲程产生力，并随后释放肌动蛋白；在每次心跳过程中，它必须每秒完成这一循环数次。与其他肌肉肌球蛋白一样，心肌肌球蛋白具有约 5% 的低占空比，即其处于与肌动蛋白结合并产生力的状态所占的时间比例。在此，我们报道了一种可导致肥厚型心肌病（HCM）的突变 G768R，该突变将心肌肌球蛋白的占空比提高至 >60%；这一超过 10 倍的升高是前所未有的，且迄今任何已研究的肌肉肌球蛋白突变均未达到这一水平。在重组表达人 β-心肌肌球蛋白亚片段-1（sS1）中，G768R 显著降低了通过光镊测量得到的单分子负载敏感性肌动蛋白解离速率和步长。与肌动蛋白结合时间延长约 15 倍，而总体 ATP 酶速率仅发生轻微变化，这二者共同预测其占空比超过 60%。运动速度也显著减慢，这与较长的结合时间和减小的步长相一致。对动力冲程前状态和后僵直状态进行的全原子分子动力学模拟预测，该突变会改变杠杆臂预备构象并减少 ADP 结合袋的开放，从而为实验观察结果提供了一种可能的结构机制。最后，对双头重肌球蛋白（HMM）构建体进行的 ATP 酶实验提示，G768R 会破坏肌球蛋白自抑制状态的稳定性。我们关于高占空比和自抑制减弱的发现，为心脏高收缩性和舒张受损提供了分子机制。在心脏中，一种在其周期中有一半以上时间保持与肌动蛋白结合的肌肉肌球蛋白，势必会带来显著的功能性和临床后果。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.02.729673v1?rss=1
🏷️ 肥厚型心肌病 β-心肌肌球蛋白 G768R突变 高占空比马达 肌动蛋白结合动力学 分子动力学模拟