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目的 肥厚型心肌病（HCM）是最常见的遗传性心脏疾病，其特征在于即使在携带相同 MYH7 突变的个体之间也存在显著的表型变异性。本研究旨在阐明导致这种变异性的因素，并识别驱动表型外显的决定因素。我们比较了高外显率的 MYH7 H251N 突变与可变外显率的 MYH7 G256E 突变的基线表型，并利用来自同基因 human induced pluripotent stem cells（hiPSC-CMs）系的心肌细胞，研究加入 β-肾上腺素能刺激及纯合状态对疾病表型外显的影响。 方法与结果 采用 CRISPR/Cas9 技术构建携带 MYH7 H251N 和 MYH7 G256E 突变的同基因 hiPSCs，并将其分化为心肌细胞（CMs）。单细胞 RNA 测序（scRNAseq）和收缩功能的功能分析显示，H251N CMs 一致呈现 HCM 表型，而 G256E CMs 则表现出较为轻微且更具变异性的表型。β-肾上腺素能刺激在 G256E CMs 中诱导了独特的代谢应激反应，其特征为线粒体 ATP 上调受损。将突变基因剂量从杂合增加至纯合后，G256E CMs 在 RNA 和蛋白水平上与肥大及结构相关基因表达改变持续增加。这些变化不同于应激反应所观察到的变化。重要的是，纯合 G256E CMs 表现出高收缩性功能表型和结构紊乱表型。在多种实验条件下，我们鉴定出心肌细胞特异性转录组标志物（如 NPPB、APOE、PDLIM3 和 ANKRD1）持续升高。 结论 本研究强调了利用可变外显率的 MYH7 突变来研究影响 HCM 表型外显因素的价值。具体而言，我们发现突变基因剂量和 β-肾上腺素能刺激可诱导不同的 HCM 疾病表型，从而为可能导致 HCM 疾病表达变异的机制提供了新的见解。 转化视角 HCM 具有显著的表型变异性，这使诊断和临床管理都更为复杂。本研究利用携带 MYH7 突变的同基因 hiPSC-CMs，探讨驱动 HCM 表型外显的因素。我们证明，β-肾上腺素能刺激和突变基因剂量增加可显著影响 HCM 疾病外显。β-肾上腺素能刺激触发代谢应激反应，而基因剂量增加则导致高收缩性和结构紊乱表型。这些发现揭示了特定修饰因素如何塑造 HCM 模型系统中的疾病相关表型。
目的 肥厚型心肌病（HCM）是最常见的遗传性心脏疾病，其特征是在即使携带相同MYH7突变的个体之间也存在显著的表型变异性。本研究旨在阐明导致这种变异性的因素，并识别驱动表型外显的关键因素。我们比较了高外显率MYH7 H251N突变与可变外显率MYH7 G256E突变的基线表型，并利用来自同基因背景人诱导多能干细胞来源心肌细胞（hiPSC-CMs）的模型，研究β-肾上腺素能刺激和纯合状态对疾病表型外显的影响。
方法与结果 采用CRISPR/Cas9技术构建携带MYH7 H251N和MYH7 G256E突变的同基因背景hiPSC，并将其分化为心肌细胞（CMs）。单细胞RNA测序（scRNAseq）和收缩功能分析显示，H251N CMs稳定呈现HCM表型，而G256E CMs则表现出较为轻微且变异性更大的表型。β-肾上腺素能刺激在G256E CMs中诱导出独特的代谢应激反应，其特征为线粒体ATP上调受损。将突变基因剂量从杂合增加至纯合后，G256E CMs在RNA和蛋白水平上均表现出肥大及结构相关基因表达改变的一致性增加。这些改变不同于应激反应所观察到的变化。重要的是，纯合G256E CMs表现出高收缩性功能表型和结构紊乱表型。在多种实验条件下，我们鉴定出心肌细胞特异性转录组标志物的一致性升高，如NPPB、APOE、PDLIM3和ANKRD1。
结论 本研究强调了利用一种可变外显率的MYH7突变来研究影响HCM表型外显因素的价值。具体而言，我们发现突变基因剂量和β-肾上腺素能刺激可诱导不同的HCM疾病表型，为可能导致HCM疾病表达差异的机制提供了新的见解。
转化意义 HCM具有显著的表型变异性，这使其诊断和临床管理都更加复杂。本研究利用携带MYH7突变的同基因背景hiPSC-CMs探讨驱动HCM表型外显的因素。我们证明，β-肾上腺素能刺激和突变基因剂量增加会显著影响HCM疾病外显。β-肾上腺素能刺激可触发代谢应激反应，而基因剂量增加则导致高收缩性和结构紊乱表型。这些发现为理解特定修饰因素如何塑造HCM模型系统中的疾病相关表型提供了重要见解。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.02.729411v1?rss=1
🏷️ 肥厚型心肌病 MYH7突变 基因剂量效应 β-肾上腺素能刺激 hiPSC心肌细胞 表型外显率