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尽管采用有效的抗逆转录病毒治疗（ART）后可实现持续的病毒抑制，但在部分 HIV-1 感染者（PWH）中，神经轴突完整性损害仍然持续存在。我们研究了在病毒学完全受抑制的个体中，干扰素（IFN）诱导的 APOBEC3 相关突变特征——以提前终止密码子（PSC）为表征——以及转录活跃的 HIV-1 储存库内与储存库相关的耐药突变（RS-DRMs），是否会影响神经轴突完整性。对血浆 HIV-1 RNA 不可检测的个体（n = 27）的外周 CD4 T 细胞进行分析，以检测长 HIV-1 gag/pol 转录本（>4.2 kb），并采用质子磁共振波谱（MRS）测量 N-乙酰天冬氨酸（NAA）来评估额叶白质（FWM）的神经轴突完整性。所有参与者均检测到短 HIV-1 RNA 转录本，这些转录本反映了与启动子相关的转录活性，并且其存在与 FWM 中 NAA 水平降低相关，这与在病毒学抑制状态下，持续的储存库活性与神经轴突完整性受损之间存在关联相一致。78% 的参与者检测到长 gag/pol 转录本（>4.2 kb），并且其 APOBEC3 相关 PSC 负荷表现出显著异质性。含 PSC 的长转录本与较高的 NAA 相关，而缺乏此类失活性突变的长转录本则与较低的 NAA 相关，这提示 APOBEC3 相关的病毒翻译能力限制可能导致转录活跃储存库状态下游神经生物学效应的差异。43% 的参与者检测到 RA-DRMs，其中包括与超过十年存档治疗暴露一致的三类耐药。来自再激活病毒颗粒的匹配 gag/pol 序列证实其来源于潜伏储存库；然而，RS-DRMs 与神经轴突结局之间未显示出独立关联。在全身炎症标志物、血管风险因素、脑脊液免疫激活指标以及临床神经认知结局（包括 HAND 状态）方面，均未观察到与 NAA 之间存在一致关联。总体而言，FWM 中神经轴突完整性降低与外周储存库内短 HIV-1 RNA 转录活性及长 HIV-1 RNA 转录本 APOBEC3 编辑翻译状态之间的相互作用有关，这提示干扰素诱导的 APOBEC3 相关突变特征可能反映了生物学上不同的储存库状态，而这些状态在抑制性抗逆转录病毒治疗期间对应于不同的神经生物学效应。
尽管在有效抗逆转录病毒治疗（ART）下病毒持续受到抑制，但一部分 HIV-1 感染者（PWH）的神经轴突完整性仍持续受损。我们研究了由干扰素（IFN）诱导的 APOBEC3 相关突变特征（以提前终止密码子［PSC］为表征）以及转录活跃的 HIV-1 储存库内储存库相关耐药突变（RS-DRM），是否会影响在病毒学上完全受抑制个体的神经轴突完整性。对血浆 HIV-1 RNA 不可检测的个体（n = 27）的外周 CD4 T 细胞进行了长 HIV-1 gag/pol 转录本（>4.2 kb）分析，并采用质子磁共振波谱（MRS）测量 N-乙酰天冬氨酸（NAA）评估额叶白质（FWM）的神经轴突完整性。所有参与者中均检测到短 HIV-1 RNA 转录本，这反映了与启动子相关的转录活性；该指标与 FWM 中 NAA 水平降低相关，支持这样一种关系：即使在病毒学抑制状态下，储存库持续活化仍与神经轴突完整性受损有关。78% 的参与者中检测到长 gag/pol 转录本（>4.2 kb），且其 APOBEC3 相关 PSC 负荷表现出显著异质性。含 PSC 的长转录本与较高的 NAA 相关，而缺乏此类失活性突变的长转录本则与较低的 NAA 相关，这提示 APOBEC3 相关的病毒翻译能力限制，可能促成转录活跃储存库状态在下游神经生物学效应方面的差异。43% 的参与者中检测到 RA-DRM，包括与超过十年既往治疗暴露相一致的三类耐药。来自再激活病毒颗粒的匹配 gag/pol 序列证实其来源于潜伏储存库；然而，RS-DRM 与神经轴突结局并无独立相关性。在系统性炎症标志物、血管风险因素、脑脊液免疫激活指标以及临床神经认知结局（包括 HAND 状态）等方面，均未观察到与 NAA 的一致相关性。总体而言，FWM 中神经轴突完整性降低与外周储存库内短 HIV-1 RNA 转录活性及长 HIV-1 RNA 转录本经 APOBEC3 编辑后的翻译状态之间的相互作用有关，这提示由干扰素诱导的 APOBEC3 相关突变特征可能反映出生物学上不同的储存库状态，而这些状态在抑制性抗逆转录病毒治疗期间对应不同的神经生物学效应。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.02.729658v1?rss=1
🏷️ HIV储存库 APOBEC3突变特征 神经轴突完整性 抗逆转录病毒治疗 磁共振波谱 耐药突变