基于微调进化尺度模型的鲁棒多突变体蛋白质稳定性预测

近年来，高通量实验技术推动了基于深度学习的蛋白质稳定性突变效应预测的发展。然而，当前领先的稳定性预测器在预测多重突变的联合作用时仍然面临困难，并且往往偏好那些会对其他性质（包括可表达性）产生负面影响的突变。为缓解这些局限性，我们采用低秩适配（LoRA）对 ESM3 进行专门化处理，通过在 Megascale 蛋白酶敏感性数据集上进行微调以实现稳定性预测，并开发了一种新颖的双视角推理机制，用于提供显式的突变体上下文信息。ESM-Mutant Stability Ranker（ESM-MSR）在 Megascale 测试集中，对稳定化突变的优先排序（{Delta}NDCG@96 >= +0.12）、双突变排序（{Delta}{rho}avg >= +0.068）以及直接上位性排序（{Delta}{rho}avg >= +0.164）方面，均显著优于所有同期测试的方法。此外，它还能有效泛化到异质性热稳定性基准上，在我们全面的评测体系中持续达到或超过现有方法的表现。最后，单一参数 {sigma} 使模型能够在稳定性与更一般的序列适应性之间进行可调控的权衡；当 {sigma} = 0.5 时，该模型在人类结构域组 1（Human Domainome 1）基准上取得了当前最先进的性能（{Delta}{rho}avg = 0.573），这表明 ESM-MSR 作为蛋白质工程工具具有广泛的适用性。

近年来，高通量实验技术推动了基于深度学习的蛋白质稳定性突变效应预测方法的改进。然而，领先的稳定性预测器在预测多重突变的组合效应时仍面临困难，并且往往偏向于选择对包括可表达性在内的其他性质产生负面影响的突变。为缓解这些局限性，我们采用低秩适配（LoRA）对 ESM3 进行专门化，以实现稳定性预测：通过在 Megascale 蛋白酶敏感性数据集上进行微调，并开发一种新颖的双视角推理机制，从而提供显式的突变体上下文信息。ESM-Mutant Stability Ranker（ESM-MSR）在 Megascale 测试集中对稳定化突变的优先排序（{Delta}NDCG@96 >= +0.12）、双突变排序（{Delta}{rho}avg >= +0.068）以及直接上位性排序（{Delta}{rho}avg >= +0.164）方面均显著优于所有同期测试方法。此外，它能够有效泛化到异质性的热稳定性基准，在我们的综合评测体系中持续达到或超过现有方法的表现。最后，单一参数 {sigma} 使模型能够在稳定性与更一般的序列适应性之间进行可调控制，从而在 {sigma} = 0.5 时于 Human Domainome 1 基准上取得最先进的性能（{Delta}{rho}avg = 0.573），这表明 ESM-MSR 作为蛋白质工程工具具有广泛的适用性。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.04.730231v1?rss=1

🏷️ 蛋白质稳定性预测 多重突变效应 蛋白质工程 进化尺度模型 深度学习微调 上位性分析