二甲双胍将自噬由整体周转重定向为线粒体清除

二甲双胍是处方最广泛的抗糖尿病药物，也是肿瘤学中药物再利用的一个重要候选药物。它如何调控自噬——这一通路既是其代谢效应的核心，也是其抗肿瘤效应的核心——迄今仍未得到明确解析，相关研究分别报道了其诱导、抑制或无影响等不同结果。本文表明，在人类癌细胞中，二甲双胍并非诱导或抑制自噬，而是对自噬过程进行重定向：在治疗浓度下，它通过选择性阻断 WIPI2 介导的吞噬泡前体膜锚定，抑制胞质总体周转；与此同时，ULK1 起始复合体重新定位至线粒体附近，并介导选择性的线粒体清除。 我们进一步追踪发现，这种重定向源于对线粒体复合体 I 的抑制，该过程首先表现为 NAD/NADH 比值的改变，而后才出现腺苷酸池的变化；同时还涉及 ULK1 复合体的一种非经典性重编程，该过程独立于 mTORC1 以及先前提出的 PEN2-溶酶体通路。AMPK 以亚基特异性的方式被激活，从而在起始阶段限制 ATG13，并在成熟阶段促成 WIPI2 的置换。因此，ULK1 复合体是二甲双胍设定自噬底物选择性的关键节点，这一发现对糖尿病和癌症的联合治疗具有直接意义。

二甲双胍是处方最广泛的抗糖尿病药物，也是肿瘤学中药物再利用的一个重要候选药物。它如何调控自噬——这一对其代谢效应和抗肿瘤效应均至关重要的通路——始终未获明确解析，既有研究分别报道其可诱导自噬、抑制自噬，或对自噬无明显影响。本文表明，在人癌细胞中，二甲双胍并非诱导或抑制自噬，而是对自噬进行重定向：在治疗相关浓度下，它通过选择性阻断WIPI2介导的吞噬前体膜锚定，抑制胞质总体成分的批量周转；与此同时，ULK1起始复合体重新定位至线粒体附近，并启动选择性的线粒体清除。

我们进一步追溯发现，这种重定向源于线粒体复合体I的抑制，其首先表现为NAD/NADH比值的改变，而先于腺苷酸库的任何变化；同时，还涉及ULK1复合体的一种非经典重编程方式，该方式独立于mTORC1以及此前提出的PEN2-溶酶体通路。AMPK以亚基特异性的方式被激活，在起始阶段限制ATG13，并在成熟阶段促成WIPI2的置换。因此，ULK1复合体是二甲双胍设定自噬底物选择的关键节点，这对于糖尿病和癌症的联合治疗具有直接意义。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.04.730191v1?rss=1

🏷️ 二甲双胍 自噬重定向 线粒体清除 ULK1复合体 WIPI2 AMPK信号