结构引导的虚拟筛选化合物优先排序策略鉴定出核受体LRH-1的潜在结合物

基于结构的虚拟筛选中的化合物排序常常会产生排名靠前的假阳性结合物，这主要是由于构象差异或评分项中的偏倚所致。我们开发了一种化合物优先排序策略，利用针对靶标的基于物理的对接方法与采用生成模型的盲对接这两种对比性对接策略，在靶蛋白多个模型上采样得到的对接构象来训练一个多层感知机（MLP）。 该模型用于预测与核受体 LRH-1（NR5A2）正构配体结合口袋结合的化合物。我们的方法避免了在化合物评分时依赖单一对接构象，或在化合物排序时依赖单独的评分指标。在一个独立的基准测试集中，我们观察到该 MLP 能够识别出与训练集中化合物在化学结构上不相似的已知结合物，并且对单一骨架修饰具有敏感性，因此有望成为先导化合物优化的工具。 我们将该策略应用于一项前瞻性虚拟筛选研究，最终发现了四种可能的 LRH-1 结合物。我们发现，评分指标与预测指标的结合能够在不同规模的化合物库中提高命中化合物的富集程度。总体而言，该方法提供了一种整合结构数据与实验数据以辅助针对具有挑战性蛋白靶标进行虚拟筛选的途径。

基于结构的虚拟筛选中的化合物排序因构象变化或评分项偏倚而臭名昭著地会产生高排名的假阳性结合物。我们开发了一种化合物优先排序策略，利用针对目标蛋白多个模型、采用对比性对接方法（面向目标的基于物理的对接以及结合生成模型的盲对接）所采样得到的对接构象，来训练一个多层感知机（MLP）。

该模型用于预测核受体 LRH-1（NR5A2）正构配体结合口袋中的结合物。我们的方法避免了在化合物评分时依赖单一对接构象，或在化合物排序时依赖单独的评分指标。

在一个独立的基准测试集中，我们观察到该 MLP 能够识别与训练集中化合物在化学结构上不相似的已知结合物，并且对单一骨架修饰具有敏感性，这使其成为一种潜在的先导化合物优化工具。我们将该策略应用于一项前瞻性虚拟筛选研究，最终发现了四种推定的 LRH-1 结合物。我们发现，评分指标与预测指标的组合能够在不同文库规模下富集命中化合物。总体而言，这一实现提出了一种利用结构和实验数据来辅助针对具有挑战性蛋白靶标开展虚拟筛选的方法。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.04.730240v1?rss=1

🏷️ 虚拟筛选 分子对接 核受体LRH-1 化合物优先排序 多层感知机