pLM引导的抗体序列设计逆向折叠

逆向折叠，即根据三维结构预测氨基酸序列，是计算蛋白质设计中的一项基础任务。然而，该任务受到结构数据稀缺性的制约，这不仅限制了模型训练，还带来了过拟合风险。标准方法通常是在抗体等特定领域的结构数据集上，对通用逆向折叠模型进行微调，但此类数据的获取成本仍然很高。为了使逆向折叠模型能够更多地受益于丰富的序列数据，我们提出在推理阶段采用一种无需训练的预测加权集成方法，将通用蛋白质逆向折叠模型 ProteinMPNN 与抗体特异性语言模型 IgLM 相结合。在抗体和纳米抗体结构上的评估结果表明，与单独使用 ProteinMPNN 相比，该方法显著提高了氨基酸恢复率，其性能接近 AntiFold 等抗体特异性模型，同时还能生成更多样化的序列。即使是已经在抗体结构上完成微调的模型（AbMPNN），也能从语言模型的引导中获益，这表明语言模型能够补充结构微调，并产生在满足结构约束的同时更具天然特征的序列。

逆折叠，即根据三维结构预测氨基酸序列，是计算蛋白质设计中的一项基础性任务，但其发展受到结构数据稀缺的制约，这限制了模型训练并带来了过拟合风险。标准方法通常是在抗体等特定领域的结构数据集上对通用逆折叠模型进行微调，但这类数据的获取成本仍然较高。为了使逆折叠模型能够更充分地受益于丰富的序列数据，我们提出在推理阶段以无需训练的方式，对通用蛋白质逆折叠模型 ProteinMPNN 与抗体特异性语言模型 IgLM 的预测结果进行加权集成。我们在抗体和纳米抗体结构上的评估结果表明，与单独使用 ProteinMPNN 相比，该方法能够显著提高氨基酸恢复率，其性能接近 AntiFold 等抗体特异性模型，同时还能生成更多样化的序列。即便是已经在抗体结构上完成微调的模型（AbMPNN），也能从语言模型引导中获益，这表明语言模型能够补充结构微调，并生成在满足结构约束的同时更具天然特征的序列。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.04.730089v1?rss=1

🏷️ 抗体设计 逆向折叠 蛋白质语言模型 蛋白质序列设计 结构约束 模型集成