非对称血红蛋白四聚体 HbFS（α2γβS）抑制镰状血红蛋白聚合的结构学机制洞察

镰状细胞病（SCD）是由βS珠蛋白链第6位上的单个氨基酸替换（6E→V）引起的。这会导致镰状血红蛋白（HbS）在脱氧状态下发生聚合，随后析出，并继而引发红细胞镰变。这些变形细胞可阻塞微小毛细血管（血管闭塞），引发心血管并发症，最终导致缺血-再灌注损伤、严重缺氧以及进行性全身性损害。 偶尔观察到，部分SCD患者会产生异常高水平的胎儿血红蛋白（HbF），这与抑制HbS聚合有关。羟基脲作为SCD最常用的治疗药物之一，其作用之一是提高HbF水平。然而，HbF对HbS聚合所起抑制作用的机制在很大程度上仍不清楚。 本研究试图借助天然质谱、离子淌度质谱以及基于氢氘交换的质谱技术（H/DX-MS），深入揭示这一过程所涉及的机制。对于四聚体分子中所观察到的区域而言，非对称血红蛋白HbFS（2γβS）的构象柔性在脱氧状态下似乎高于有氧状态，最终导致在HbF表达水平升高的SCD患者中，镰状血红蛋白的聚合减少。

镰状细胞病（SCD）是由β^S^珠蛋白链第6位的单个氨基酸替换（6E→V）所致。这一改变导致镰状血红蛋白（HbS）在脱氧状态下发生聚合，随后沉淀，并进一步引起红细胞镰变。这些变形细胞可阻塞微小毛细血管（血管闭塞），引发心血管并发症，最终导致缺血-再灌注损伤、严重缺氧以及进行性全身性损害。偶尔观察到，部分SCD患者可产生异常高水平的胎儿血红蛋白（HbF），而这与HbS聚合受到抑制有关。羟基脲作为SCD最常用的治疗药物之一，其作用之一是提高HbF水平。然而，HbF对HbS聚合所起的抑制作用机制在很大程度上仍不清楚。本研究尝试通过天然质谱、离子迁移质谱以及基于氢氘交换的质谱（H/DX-MS）来深入理解这一过程所涉及的机制。对于四聚体分子中所观测区域而言，非对称血红蛋白HbFS（2γβ^S^）在脱氧状态下较氧合状态表现出更高的构象柔性，这最终会降低在高HbF表达水平的SCD患者体内镰状血红蛋白的聚合。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.03.729826v1?rss=1

🏷️ 镰状细胞病 胎儿血红蛋白 血红蛋白聚合 构象柔性 质谱分析