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Cu/Zn超氧化物歧化酶（SOD1）经典上被视为清除超氧化物的抗氧化剂，然而却悖论性地与多种疾病相关。在此，我们表明SOD1可催化硫醇氧化生成硫代亚磺酸酯（RS(O)SR），揭示了一种此前未被认识的、生物体系中由铜介导的氧化剂生成反应。稳态动力学表明，SOD1可强效地、依赖O2地消耗硫醇；SOD1-半胱氨酸反应的ATR-FTIR光谱显示出S—O谱带（约1042/1169 cm^-1），与半胱氨酸硫代亚磺酸酯完全一致，包括在过量半胱氨酸条件下相匹配的拟一级衰减动力学。SOD1生成的硫代亚磺酸酯是强效亲电体和氧化剂，这一点得到二甲酮捕获实验以及向TCEP和辣根过氧化物酶进行氧原子转移的支持；其在碱性条件下的不稳定性也符合硫代亚磺酸酯水解，而非H2O2所致。外源性硫代亚磺酸酯可重现SOD1介导的硫醇氧化表型，包括GSH耗竭、蛋白质亚磺酰化以及细胞毒性。抑制SOD1可显著抑制半胱氨酸和同型半胱氨酸诱导的毒性，表明由硫醇驱动的氧化应激需要SOD1活性。人细胞中SOD1过表达可触发氧化应激并降低增殖，而这一效应在铜缺乏突变体中不存在。N-乙酰半胱氨酸处理进一步增强了这种SOD1依赖性的氧化应激。在较低水平下，纳摩尔级硫代亚磺酸酯可引发一种兴奋效应型的增殖反应，并挽救SOD1缺陷导致的生长不足，表明基础水平硫代亚磺酸酯形成介导了促生长信号功能。动力学建模表明，硫醇-硫代亚磺酸酯周转可与基础超氧化物歧化速率相匹配，说明硫代亚磺酸酯合成是SOD1的主要催化输出之一。这些发现明确了SOD1是一种生成硫代亚磺酸酯的硫醇氧化酶，确立了一条核心的硫基氧化通路，并揭示了两种经典抗氧化剂——SOD1与硫醇——如何共同生成强效氧化剂，从而将硫醇代谢与细胞毒性和促生长两种结局联系起来。
Cu/Zn超氧化物歧化酶（SOD1）通常被经典地视为一种清除超氧化物的抗氧化剂，然而却自相矛盾地与多种疾病相关。在此，我们表明SOD1可催化硫醇氧化生成硫代亚磺酸酯（RS(O)SR），揭示了生物体系中一种此前未被认识到的由铜介导的氧化剂生成反应。稳态动力学显示出强劲的、依赖O2的硫醇消耗；SOD1-半胱氨酸反应的ATR FTIR光谱呈现出S—O吸收带（约1042/1169 cm-1），与半胱氨酸硫代亚磺酸酯完全一致，包括在过量半胱氨酸条件下相匹配的拟一级衰减。SOD1生成的硫代亚磺酸酯是强效亲电体和氧化剂，这一点得到二甲酮捕获实验以及向TCEP和辣根过氧化物酶进行氧原子转移的支持；其碱不稳定性也与硫代亚磺酸酯水解而非H2O2相一致。外源性硫代亚磺酸酯可重现SOD1介导的硫醇氧化表型，包括GSH耗竭、蛋白质亚磺酰化以及细胞毒性。SOD1抑制可显著抑制半胱氨酸和同型半胱氨酸诱导的毒性，表明由硫醇驱动的氧化应激需要SOD1活性。SOD1在人细胞中的过表达会触发氧化应激并降低增殖，而这一效应在铜缺乏突变体中不存在。N-乙酰半胱氨酸处理进一步放大了这种SOD1依赖性的氧化应激。在较低水平下，纳摩尔浓度的硫代亚磺酸酯可诱导一种兴奋效应式的增殖反应，并挽救SOD1缺陷导致的生长不足，提示由基础水平硫代亚磺酸酯形成介导的促生长信号功能。动力学建模表明，硫醇-硫代亚磺酸酯周转可与基础水平的超氧化物歧化相当，说明硫代亚磺酸酯合成是SOD1的一个主要催化输出。这些发现确定了SOD1是一种生成硫代亚磺酸酯的硫醇氧化酶，建立了一条核心的硫基氧化通路，并揭示了两种经典抗氧化剂——SOD1和硫醇——如何共同生成强效氧化剂，从而将硫醇代谢与细胞毒性和促生长这两种结局联系起来。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.03.729904v1?rss=1
🏷️ SOD1 硫代亚磺酸酯 硫醇氧化 氧化应激 铜依赖催化 细胞毒性