集合管靶向脂质纳米颗粒递送Pkd2 mRNA以恢复多囊蛋白-2并减轻常染色体显性多囊肾病

常染色体显性多囊肾病（ADPKD）是导致肾衰竭的主要遗传性病因之一，由 PKD1 或 PKD2 基因突变引起，导致多囊蛋白1（PC1）或多囊蛋白2（PC2）功能缺失，其特征为肾脏囊肿进行性扩张。然而，目前尚无获批疗法能够直接恢复多囊蛋白的表达，现有治疗主要靶向遗传缺陷下游通路，而非遗传缺陷本身。基因替代治疗为功能恢复提供了直接途径，但如何高效递送至囊肿衬里的肾上皮细胞仍是一个重大障碍。为应对这一挑战，我们开发了一种整合集合管（CD）靶向肽的脂质纳米颗粒（LNP）（即 CD LNPs），以实现将 Pkd2 mRNA（CD-mPkd2）递送至肾集合管上皮——囊肿发生的主要部位。CD LNPs 在体内提高了肾脏蓄积并靶向集合管细胞，其效果优于非靶向制剂。在 Pkd2 缺陷小鼠模型中，重复给予 CD-mPkd2 可诱导已建立囊性病变的逆转，恢复肾脏结构，并减轻 ADPKD 特征性的纤维化和炎症性微环境。此外，CD-mPkd2 耐受性良好，未检测到明显的脱靶毒性。鉴于在 Pkd1 缺陷模型中补充 PC2 可减轻疾病表型，我们进一步证明，单次给予 CD-mPkd2 即可在这一不同遗传背景下减少囊肿负荷并改善肾功能。这些发现确立了 CD-mPkd2 作为一种可跨越不同遗传背景治疗 ADPKD 的潜在治疗策略。

常染色体显性多囊肾病（ADPKD）是导致肾衰竭的主要遗传性原因之一，由PKD1或PKD2基因突变所致，进而导致多囊蛋白1（PC1）或多囊蛋白2（PC2）功能缺失，其特征为肾脏囊肿进行性扩张。然而，目前尚无获批疗法能够直接恢复多囊蛋白的表达，现有治疗主要针对下游通路，而非遗传缺陷本身。基因替代治疗为功能恢复提供了直接途径，但如何高效递送至衬覆囊肿的肾上皮细胞仍是一个主要障碍。为应对这一挑战，我们开发了一种整合集合管（CD）靶向肽的脂质纳米颗粒（LNP）（即CD LNP），以实现将Pkd2 mRNA（CD-mPkd2）递送至肾集合管上皮细胞——囊肿起源的主要部位。CD LNP在体内提高了肾脏蓄积并实现了对CD细胞的靶向，其表现优于非靶向制剂。在Pkd2缺失小鼠模型中，重复给予CD-mPkd2可诱导已形成囊性疾病的逆转，恢复肾脏结构，并减轻ADPKD特征性的纤维化和炎症性微环境。此外，CD-mPkd2耐受性良好，未检测到可见的脱靶毒性。鉴于PC2补充可在Pkd1缺失模型中减轻疾病，我们进一步证明，单次给予CD-mPkd2即可在这一不同的遗传背景下降低囊肿负担并改善肾功能。这些发现确立了CD-mPkd2作为一种可跨遗传背景用于治疗ADPKD的潜在治疗策略。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.02.728835v1?rss=1

🏷️ 常染色体显性多囊肾病 mRNA递送 脂质纳米颗粒 基因替代治疗 肾集合管靶向 Pkd2