综合分析揭示基因组不稳定性乳腺癌中的适应性DNA修复与复制压力网络

基因组不稳定性是乳腺癌的一个决定性标志，然而肿瘤如何耐受持续性DNA损伤的机制仍知之甚少。我们对多个队列的乳腺癌数据集进行了全面分析，以界定在基因组不稳定的肿瘤中，DNA损伤应答（DDR）和复制压力耐受（RST）网络如何发生重构。以基因组改变分数（fraction of genome altered, FGA）作为染色体不稳定性的度量指标，我们表明，BRCA突变肿瘤表现出升高的基因组不稳定性，并伴随同源重组、Fanconi贫血通路、错配修复、碱基切除修复以及替代末端连接通路表达增加。值得注意的是，通路活性的增强与基因组改变增加相关，这支持了一种损伤耐受而非修复功能恢复的模型。RST程序，包括复制叉重塑、复制叉保护以及单链DNA缺口抑制，也进一步促进了肿瘤在复制压力下的适应性。上述适应状态在侵袭性亚型中富集，随疾病进展而增强，并与通路特异性的突变负荷相关。共发生与互斥图谱分析揭示了主要驱动基因与DDR基因之间非随机、与亚型相关的遗传相互作用状态，从而提出了具有特定背景依赖性的合成致死机会。我们的研究结果表明，补偿性的基因组维持程序是驱动肿瘤韧性的核心因素，并突出了可用于靶向治疗干预的通路特异性脆弱点。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.13.724208v1?rss=1

🏷️ 乳腺癌 基因组不稳定性 DNA损伤应答 复制压力 合成致死