热量限制诱导的小鼠日常冬眠驱动周期性DNA损伤与修复

冬眠由多个蛰伏阶段组成，其特征是代谢和体温（Tb）显著下降，并与称为发作间觉醒（interbout arousals）的正常体温期交替出现；在这些时期，正常代谢和Tb得以恢复。季节性冬眠动物在蛰伏期间会积累DNA链断裂，而这些损伤会在觉醒期间得到修复。在本研究中，我们评估了由30%热量限制（CR）诱导的小鼠连续日常蛰伏过程中DNA损伤与修复的动态变化，并考察了代谢挑战对DNA修复的影响。30% CR在饲养于20°C环境中的雌雄C57/BL6J小鼠中诱导的连续日常蛰伏持续6–12小时。与季节性冬眠动物类似，CR诱导的蛰伏过程中DNA损伤增加，并在随后的正常体温期得到修复，这一点已由彗星实验和γH2AX积累所证实。为对动物施加代谢挑战，我们将环境温度（Ta）降低至4°C，因为蛰伏小鼠会维持Tb在约20°C或更高。尽管这诱导了显著的代谢挑战，但与20°C饲养相比，将蛰伏小鼠饲养于4°C并不会增加DNA损伤。然而，在正常体温期间将Ta降至4°C会抑制DNA修复。有趣的是，暴露于4°C的小鼠中p21水平升高，表明在4°C暴露期间发生了细胞周期抑制。因此，30% CR可在小鼠中诱导日常循环，即蛰伏诱导的DNA损伤和正常体温相关的DNA修复；而在觉醒期间暴露于4°C的Ta会抑制DNA修复，并引发细胞周期抑制反应。因此，蛰伏—觉醒循环可能是CR延长小鼠寿命效应的一个促成因素，其通过促进基因组完整性，从而维持细胞和组织健康。

冬眠由一系列迟钝期构成，其特征是代谢和体温（Tb）显著下降，并与称为迟钝间觉醒的正常体温期交替出现；在迟钝间觉醒期间，正常代谢和Tb恢复。季节性冬眠动物在迟钝期间会积累DNA链断裂，而这些损伤会在觉醒期间得到修复。在本研究中，我们评估了由30%热量限制（CR）诱导的小鼠连续日常迟钝过程中DNA损伤与修复的动态变化，并探讨了代谢挑战对DNA修复的影响。在20°C环境下饲养的雌雄C57/BL6J小鼠中，CR诱导的连续日常迟钝持续6–12小时。与季节性冬眠动物类似，CR诱导的迟钝期间DNA损伤增加，并在随后的正常体温期得到修复，这一点可由彗星实验和γH2AX积累加以证明。为了对动物施加代谢挑战，我们将环境温度（Ta）降低至4°C，因为迟钝状态下的小鼠会维持Tb在约20°C或更高水平。尽管这诱导了显著的代谢挑战，但与20°C饲养相比，在4°C下饲养迟钝小鼠并不会增加DNA损伤。然而，在正常体温期将Ta降低至4°C会抑制DNA修复。有趣的是，暴露于4°C的小鼠p21水平升高，表明在4°C暴露期间发生了细胞周期抑制。因此，30% CR可在小鼠中诱导日常循环性的迟钝相关DNA损伤和正常体温相关DNA修复，而在觉醒期间暴露于4°C的Ta会抑制DNA修复，并引发细胞周期抑制反应。因此，迟钝—觉醒循环可能是CR延长小鼠寿命效应的促成因素之一，其通过促进基因组完整性，从而维持细胞和组织健康。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.02.729536v1?rss=1

🏷️ 热量限制 日常蛰伏 DNA损伤修复 代谢应激 彗星实验 基因组完整性