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BCMA靶向CAR T疗法已改变了复发/难治性多发性骨髓瘤（MM）的治疗格局，然而，持久性应答仍受到持续性不足和功能耗竭的限制。抗原结合结构域特性对CAR T细胞性能的贡献尚未得到充分界定。在此，我们报道了对靶向BCMA的单结构域抗体（sdAb）的理性发现与工程化设计，并将其整合入第二代CAR T细胞中。我们构建了能够识别不同BCMA表位且具有多样结合动力学特征的sdAb。通过全面的生物物理学和功能学表征，鉴定出sdAb5作为领先候选分子，其兼具平衡的结合动力学，并且相对于已获临床批准的构建体具有不重叠的表位。基于sdAb的CAR T细胞表现出强效的抗原特异性细胞毒性、极低的基础性信号传导，并在不过度诱导炎症激活的情况下保持IL-2分泌能力。在异种移植模型中，基于sdAb5的CAR T细胞相比ide-cel和cilta-cel构建体可诱导更持久的肿瘤控制、更强的持续性以及对肿瘤再次攻击更优的应答。值得注意的是，这种更优的功能性与平衡的结合动力学相关，而非与最大亲和力相关。单细胞转录组分析进一步证实了这些发现，显示基于sdAb5的CAR T细胞具有受限的炎症激活，同时保留了转录可塑性。总体而言，这些发现支持将抗原结合优化视为决定CAR T细胞持久性的关键因素，并确定sdAb5是MM下一代BCMA靶向治疗的候选分子。
基于靶向 BCMA 的 sdAb 的 CAR T 细胞的理性工程化增强了其在多发性骨髓瘤中的抗肿瘤疗效和持久性 | bioRxiv
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基于靶向 BCMA 的 sdAb 的 CAR T 细胞的理性工程化增强了其在多发性骨髓瘤中的抗肿瘤疗效和持久性
Vianca Ibarra-Garcia， Maria Erendira Calleja-Cervantes， Federica Rochira， Inigo Azagra， Patxi San Martin-Uriz， Paula Aguirre-Ruiz， Saray Rodriguez-Diaz， Rebeca Martinez-Turrillas， Elena Iglesias， Ines Ibanez-Sala， Eva Molina， Franco Bernasconi-Bisio， Paula Rodriguez-Marquez， Leonor Puchades-Carrasco， Nuria Gomez-Cebrian， Juan Jose Lasarte， Mikel Hernaez， Ana Alfonso-Pierola， Esteban Tamariz， Paula Rodriguez-Otero， Jesus San Miguel， Juan Roberto Rodriguez-Madoz， Antonio Pineda-Lucena， Felipe Prosper
doi: https://doi.org/10.64898/2026.06.02.729637
Vianca Ibarra-Garcia 1 纳瓦拉大学 Cima 治疗创新项目。西班牙，潘普洛纳。 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。 本文依据 CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议提供。
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发布于 2026 年 6 月 5 日。
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Vianca Ibarra-Garcia， Maria Erendira Calleja-Cervantes， Federica Rochira， Inigo Azagra， Patxi San Martin-Uriz， Paula Aguirre-Ruiz， Saray Rodriguez-Diaz， Rebeca Martinez-Turrillas， Elena Iglesias， Ines Ibanez-Sala， Eva Molina， Franco Bernasconi-Bisio， Paula Rodriguez-Marquez， Leonor Puchades-Carrasco， Nuria Gomez-Cebrian， Juan Jose Lasarte， Mikel Hernaez， Ana Alfonso-Pierola， Esteban Tamariz， Paula Rodriguez-Otero， Jesus San Miguel， Juan Roberto Rodriguez-Madoz， Antonio Pineda-Lucena， Felipe Prosper
bioRxiv 2026.06.02.729637； doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.02.729637
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基于靶向 BCMA 的 sdAb 的 CAR T 细胞的理性工程化增强了其在多发性骨髓瘤中的抗肿瘤疗效和持久性
Vianca Ibarra-Garcia， Maria Erendira Calleja-Cervantes， Federica Rochira， Inigo Azagra， Patxi San Martin-Uriz， Paula Aguirre-Ruiz， Saray Rodriguez-Diaz， Rebeca Martinez-Turrillas， Elena Iglesias， Ines Ibanez-Sala， Eva Molina， Franco Bernasconi-Bisio， Paula Rodriguez-Marquez， Leonor Puchades-Carrasco， Nuria Gomez-Cebrian， Juan Jose Lasarte， Mikel Hernaez， Ana Alfonso-Pierola， Esteban Tamariz， Paula Rodriguez-Otero， Jesus San Miguel， Juan Roberto Rodriguez-Madoz， Antonio Pineda-Lucena， Felipe Prosper
bioRxiv 2026.06.02.729637； doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.02.729637
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.02.729637v1?rss=1
🏷️ CAR-T细胞 BCMA 多发性骨髓瘤 单结构域抗体 抗肿瘤持久性 单细胞转录组