选择性抑制呼吸链复合体I揭示了弗朗西斯菌的生物能量学脆弱性

土拉弗朗西斯菌（F. tularensis）是一种高传染性的革兰氏阴性细菌病原体，可引起兔热病；兔热病是一种再次出现并受到公共卫生关注的人畜共患病。在此，我们鉴定出呼吸复合体 I 是弗朗西斯菌属中的一种选择性脆弱靶点，并阐明了一种具有物种特异性抗菌活性的吡唑类化合物 tolfenpyrad 的作用机制。以新弗朗西斯菌（F. novicida）作为替代模型，我们证明了 tolfenpyrad 可选择性抑制其生长，而对大肠杆菌（E. coli）或铜绿假单胞菌（P. aeruginosa）没有可测得的影响。tolfenpyrad 可迅速抑制氧耗，耗竭 ATP，破坏质子驱动力，并诱导活性氧生成，表明其扰乱了细菌代谢。生化检测表明，tolfenpyrad 可选择性抑制 NADH 依赖性呼吸和膜相关的 NADH 氧化，而由琥珀酸驱动的呼吸则不受影响。此外，替代性 NADH 脱氢酶（ndh）并非 tolfenpyrad 发挥活性所必需。结构对接鉴定出膜亚基 NuoM 中存在一个潜在的 tolfenpyrad 结合口袋。这些发现揭示了对弗朗西斯菌复合体 I 的物种特异性抑制作用，并确立了呼吸代谢是此类细菌中一种很有前景的抗菌靶点。

土拉弗朗西斯菌（F. tularensis）是一种高感染性的革兰氏阴性细菌病原体，可引起兔热病。兔热病是一种重新出现并受到公共卫生关注的人畜共患病。在本研究中，我们鉴定出呼吸链复合体 I 是弗朗西斯菌属中的一种选择性脆弱靶点，并阐明了一种具有物种特异性抗菌活性的吡唑类化合物——托芬吡达（tolfenpyrad）——的作用机制。

以新弗朗西斯菌（F. novicida）作为替代模型，我们证明托芬吡达可选择性抑制其生长，而对大肠杆菌（E. coli）或铜绿假单胞菌（P. aeruginosa）没有可测得的影响。托芬吡达可迅速抑制氧耗、耗竭 ATP、破坏质子驱动力，并诱导活性氧生成，表明其扰乱了细菌代谢。生化分析表明，托芬吡达可选择性抑制 NADH 依赖性呼吸和膜相关的 NADH 氧化，而琥珀酸驱动的呼吸不受影响。此外，替代型 NADH 脱氢酶（ndh）并非托芬吡达发挥活性所必需。结构对接分析鉴定出膜亚基 NuoM 内存在一个潜在的托芬吡达结合口袋。这些发现揭示了托芬吡达对弗朗西斯菌复合体 I 的物种特异性抑制作用，并确立了呼吸代谢作为该类细菌中一种有前景的抗菌靶点。

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🏷️ 弗朗西斯菌 呼吸链复合体I 细菌生物能量学 抗菌靶点 tolfenpyrad 氧化磷酸化