人多能干细胞向肝细胞分化以构建重现天然肝脏复杂性的功能性体外模型用于MASLD建模

能够准确重现肝脏功能的人体体外肝模型对于基础研究和转化研究至关重要；然而，目前用于疾病建模和药物发现的模型缺乏生理学保真度，且需要较长的培养时间。在此，我们提出了一种精简的10天方案，可高效且可重复地将人多能干细胞分化为肝细胞样细胞（HLCs）和肝脏类器官（HLOs）。两种模型均表现出成熟肝细胞分化特征，表现为白蛋白分泌和CYP3A4代谢活性。有趣的是，HLOs表现出更强的多细胞复杂性，除肝细胞外，还包含内皮细胞、星状细胞和巨噬细胞群体，因此相比HLCs更接近重现天然肝脏微环境。在本研究中，我们在两种平台中均诱导了脂肪变性，结果导致甘油三酯积累及脂质生成标志物（DGAT1、DGAT2）上调。然而，仅HLOs重现了晚期疾病特征，包括炎症反应（IL-10）和纤维化反应（α-SMA、COL1A1）。甲状腺激素受体-β激动剂Resmetirom显著减轻了两种模型中的脂肪变性，并恢复了其分子特征。此外，移植后的类器官表现出长期存活，并显示出宿主来源的血管化，从而验证了其体内成熟。总体而言，该平台提供了一种快速且具有生理学相关性的肝模型，其中三维HLOs由于具有更强的功能和生理相关性，在疾病建模、治疗评估和再生应用方面展现出更优越的应用价值。

能够准确重现肝脏功能的人体体外肝脏模型，对于基础研究和转化研究至关重要；然而，当前用于疾病建模和药物发现的模型缺乏生理学保真性，且需要较长的培养时间。在此，我们提出了一种精简的10天方案，可高效且可重复地将人多能干细胞分化为肝细胞样细胞（HLCs）和肝脏类器官（HLOs）。两种模型均表现出成熟的肝细胞分化特征，证据包括白蛋白分泌以及CYP3A4代谢活性。有趣的是，HLOs表现出更强的多细胞复杂性，除肝细胞外，还包含内皮细胞、星状细胞和巨噬细胞群体，因此较HLCs更接近于重现天然肝脏微环境。在本研究中，我们在两种平台中均诱导了脂肪变性，结果导致甘油三酯积累以及脂质生成标志物（DGAT1、DGAT2）上调。然而，只有HLOs重现了疾病晚期特征，包括炎症反应（IL-10）和纤维化反应（α-SMA、COL1A1）。作为甲状腺激素受体-β激动剂的Resmetirom显著减轻了脂肪变性，并在两种模型中恢复了分子特征。此外，移植后的类器官显示出持久存活，并呈现宿主来源的血管化，从而验证了其体内成熟。综上所述，该平台提供了一种快速且具有生理学相关性的肝脏模型，其中三维HLOs由于具备更强的功能性和生理学相关性，在疾病建模、治疗评估和再生应用方面展现出更优越的应用价值。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.02.729501v1?rss=1

🏷️ 多能干细胞分化 肝类器官 肝细胞样细胞 MASLD建模 脂肪变性 肝纤维化