抗多胺治疗抑制常染色体显性多囊肾病同源小鼠模型中的肾囊肿生长

常染色体显性多囊肾病（ADPKD）是全球最常见的单基因肾脏疾病。目前，托伐普坦是唯一获批用于减缓肾囊肿生长的干预手段，但其适应证仅限于快速进展型ADPKD，且其使用会影响生活质量。因此，开发新的治疗选择具有重要的临床意义。代谢失调是肾囊肿生长的标志性特征，其中包括精氨酸代谢和多胺生成的重编程。多胺合成的持续升高会驱动病理性上皮细胞增殖、组织重塑以及M2样巨噬细胞的激活，而这些均已知是PKD的关键驱动因素。二氟甲基鸟氨酸（DFMO）是一种经FDA批准的鸟氨酸脱羧酶（ODC1）不可逆抑制剂，ODC1是精氨酸-多胺通路中的限速酶。在本研究中，我们向C57Bl6/J p.R3277C（Pkd1RC/RC）小鼠提供补充DFMO的饮水并持续处理5个月，以检验DFMO治疗是否能够在一种模拟患者疾病病理生理特征的ADPKD同源模型中减缓肾囊肿生长。研究结束时，与对照组相比，接受DFMO治疗的Pkd1RC/RC小鼠表现出按体重标准化后的肾重百分比显著降低，同时肾囊性指数和囊肿数量也显著减少。肾脏RNA测序分析显示，DFMO治疗后，PKD中许多发生扰动的基因和通路得到纠正；此外，基于RNA测序的细胞类型去卷积分析推断，肾脏整体细胞结构也更加健康。我们的数据突出表明，DFMO有望被重新用于ADPKD患者的治疗，并可进一步探究多胺在PKD背景下调控上皮细胞及髓系细胞命运中的作用。

常染色体显性多囊肾病（ADPKD）是全球最常见的单基因肾脏疾病。托伐普坦目前是唯一获批用于减缓肾囊肿生长的干预措施，但其适应证仅限于快速进展型ADPKD，且其使用会影响生活质量。因此，开发新的治疗选择具有重要的临床意义。代谢失调是肾囊肿生长的一个标志性特征，包括精氨酸代谢和多胺生成的重编程。多胺合成的持续升高会驱动病理性上皮细胞增殖、组织重塑以及M2样巨噬细胞的激活，而这些均已知是PKD的驱动因素。二氟甲基鸟氨酸（DFMO）是一种经美国食品药品监督管理局（FDA）批准的不可逆鸟氨酸脱羧酶（ODC1）抑制剂，ODC1是精氨酸-多胺通路中的限速酶。在本研究中，我们以添加DFMO的饮水对C57Bl6/J p.R3277C（Pkd1RC/RC）小鼠进行了为期5个月的治疗，以检验DFMO治疗是否能够在一种模拟患者疾病病理生理特征的ADPKD同源模型中减缓肾囊肿生长。研究结束时，与对照组相比，接受DFMO治疗的Pkd1RC/RC小鼠表现出经体重标准化后的肾重百分比显著降低，同时肾囊性指数和囊肿数量也显著减少。肾脏RNA测序分析显示，DFMO治疗后，PKD中许多发生扰动的基因和通路得到纠正；同时，基于RNA测序的细胞类型去卷积推断表明，肾脏整体细胞结构更为健康。我们的数据凸显了将DFMO重新用于治疗ADPKD患者的显著潜力，并提示有必要进一步研究多胺在PKD背景下调控上皮细胞及髓系细胞命运中的作用。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.02.729335v1?rss=1

🏷️ 常染色体显性多囊肾病 DFMO 多胺代谢 肾囊肿生长 Pkd1小鼠模型 RNA测序