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空间转录组学、多重成像和计算病理学如今能够以细胞分辨率描绘组织结构，但应用于这些数据的分析仍然停留在相关性层面。聚类和共现统计描述了哪些特征共同出现；它们无法说明究竟是哪一种特征驱动了其他特征。我们提出了一个用于空间多组学因果推断的框架，其基础建立在染色体外DNA（ecDNA）的一个特定特性之上。ecDNA不携带着丝粒；它不会附着于有丝分裂纺锤体，并在细胞分裂时随机分配到子细胞中。因此，同一微环境中相邻的两个细胞可能因与局部信号无关的原因而继承到截然不同的致癌基因拷贝数。ecDNA这种细胞内在的随机化特性共同构成了一个框架，使ecDNA拷贝数能够作为工具变量（IV），将致癌基因剂量的效应与其下游细胞效应区分开来。 在本研究中，我们在结构因果模型内对这一框架进行了形式化，采用带有同胞比较和证伪诊断的两阶段最小二乘法估计，并针对残余混杂提供了敏感性分析。为了依据真实值对这些方法进行基准测试，我们构建了CAUSANTA——一种基于智能体的模拟器，可生成具有已知因果图和随机ecDNA遗传的空间组织。该框架能够从模拟数据中恢复已知的致癌基因到表型的效应；我们还概述了其在真实肿瘤切片中的应用，包括多工具变量情形，即携带不同致癌基因的独立ecDNA种类可在单个肿瘤内部实现析因设计。
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摘要
空间转录组学、多重成像和计算病理学如今已能够以细胞分辨率描绘组织结构，但应用于这些数据的分析方法仍然停留在相关性层面。聚类和共现统计描述了哪些特征共同出现；它们无法说明究竟是哪一种特征驱动了其他特征。我们提出了一个用于空间多组学因果推断的框架，该框架建立在染色体外 DNA（ecDNA）的一项特定特征之上。ecDNA 不携带着丝粒；它不会附着于有丝分裂纺锤体，并在细胞分裂时随机分配到子细胞中。因此，处于同一微环境中的两个相邻细胞，可能由于与局部信号无关的原因而继承到截然不同的癌基因拷贝数。ecDNA 的这些细胞内在随机化特性共同构成了一个框架，使 ecDNA 拷贝数能够作为工具变量（IV），将癌基因剂量的效应与其下游细胞效应区分开来。在持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。 保留所有权利。未经许可不得重复使用。
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发布于 2026 年 6 月 5 日。 下载 PDF
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《染色体外 DNA 作为空间多组学的因果工具变量》
David W Craig Andrei S Rodin
bioRxiv 2026.06.02.729483； doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.02.729483
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《染色体外 DNA 作为空间多组学的因果工具变量》
David W Craig Andrei S Rodin
bioRxiv 2026.06.02.729483； doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.02.729483
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.02.729483v1?rss=1
🏷️ 空间多组学 染色体外DNA 因果推断 工具变量 肿瘤微环境 空间转录组学