Oncostatin M细胞因子通过重塑细胞外基质并激活癌细胞中的整合素信号传导促进乳腺癌进展

肿瘤会重塑其周围的细胞外基质（ECM），从而形成一个具有改变了的化学和力学特性的微环境。整合素能够感知这些变化，将ECM与细胞内细胞骨架连接起来，并促进细胞存活、运动、侵袭和分化，以及进一步的ECM重塑。然而，肿瘤重塑其ECM的分子机制尚未得到充分理解。在本研究中，我们结合互补的体外、鸡胚内和体内模型，以及转录组学和蛋白质组学分析，发现细胞因子抑癌素M（OSM）可通过激活癌细胞中的ECM重塑和整合素信号传导来促进乳腺癌进展。 我们证明，OSM可诱导纤维化，其特征为胶原沉积和羟化增加，并伴随ECM及ECM相关蛋白和修饰因子的激活，如纤维连接蛋白、腱生蛋白C、LOX、PLOD2和胶原脯氨酰羟化酶。OSM还促进了整合素的表达。整合素α5（ITGA5）被鉴定为介导OSM效应的重要分子。通过小干扰RNA和阻断肽进行治疗性抑制以阻断ITGA5后，OSM诱导的癌细胞迁移、侵袭以及体内肿瘤生长均被消除。此外，在免疫功能完整的小鼠模型中，使用特异性抑制剂阻断OSM可降低肿瘤生长。 我们的结果具有临床相关性，因为在乳腺癌临床样本中，整合素和基质组基因的表达与OSM及其受体OSMR呈显著相关；并且，在基底样乳腺癌患者中，OSMR与ITGA5的共表达与生存率下降相关。总体而言，我们的数据进一步支持将OSM-ITGA5轴作为这一乳腺癌亚型的治疗靶点的潜力，而该亚型具有最高的死亡率。

肿瘤会重塑其周围的细胞外基质（ECM），从而形成一个具有改变的化学和机械特性的微环境。整合素能够感知这些变化，将ECM与细胞内细胞骨架连接起来，并促进细胞存活、运动、侵袭、分化以及进一步的ECM重塑。然而，肿瘤重塑其ECM的分子机制尚不十分清楚。在本研究中，我们通过结合互补的体外、鸡胚内和体内模型，以及转录组学和蛋白质组学分析，发现细胞因子抑癌素M（OSM）可通过激活癌细胞中的ECM重塑和整合素信号传导来促进乳腺癌进展。我们证明，OSM可诱导纤维化，其特征为胶原沉积和羟化增加，同时激活ECM及其相关蛋白和修饰因子，如纤连蛋白、Tenascin C、LOX、PLOD2和胶原脯氨酰羟化酶。OSM还促进了整合素的表达。整合素α5（ITGA5）被鉴定为介导OSM效应的重要分子。通过小干扰RNA及阻断肽进行治疗性抑制来阻断ITGA5，可消除OSM诱导的癌细胞迁移、侵袭及体内肿瘤生长。此外，在免疫健全小鼠模型中，使用特异性抑制剂阻断OSM可减少肿瘤生长。我们的结果具有临床相关性，因为在乳腺癌临床样本中，整合素和基质组基因的表达与OSM及其受体OSMR呈强相关；并且在基底型乳腺癌患者中，OSMR与ITGA5的共表达与生存率降低相关。总体而言，我们的数据进一步支持将OSM-ITGA5轴作为这一乳腺癌亚型治疗靶点的潜力，而该亚型具有最高的死亡率。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.01.729048v1?rss=1

🏷️ 乳腺癌 抑癌素M 细胞外基质重塑 整合素α5 肿瘤侵袭转移 治疗靶点