神经元蛋白水解途径的比较分析揭示了随衰老变化的神经元特异性及亚细胞区室特异性能力

蛋白质稳态对于维持神经元功能至关重要，而其失调是衰老和神经退行性变的标志性特征。泛素-蛋白酶体系统（UPS）和巨自噬是负责蛋白质降解的两条主要蛋白水解途径。然而，它们的能力和调控方式在不同细胞类型之间以及随衰老过程而存在差异。为阐明衰老过程中这两条蛋白水解途径的活性，我们对小鼠（Mus musculus）和秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）神经元在衰老过程中不同亚细胞区室中——即胞质以及突触末端——UPS和巨自噬的活性进行了比较分析。在小鼠中，我们的结果揭示了不同脑区之间的差异。尽管皮层的蛋白酶体活性在衰老过程中于细胞质和突触神经元亚区室中均下降，但小脑的蛋白酶体活性仅在细胞质区室中随衰老而降低。在秀丽隐杆线虫中，我们检测到神经元的细胞质和突触区室中的蛋白酶体活性均下降。有趣的是，我们观察到，在小鼠皮层和小脑的两个神经元亚区室以及秀丽隐杆线虫神经元中，巨自噬均在衰老过程中发生失调。因此，我们揭示了随衰老而变化的神经元特异性和亚区室特异性的蛋白水解能力，这可能表现为神经元在衰老过程中对蛋白毒性挑战呈现不同的脆弱性。

蛋白质稳态对于维持神经元功能至关重要，其失调是衰老和神经退行性变的标志性特征。泛素-蛋白酶体系统（UPS）和巨自噬是负责蛋白质降解的两条主要蛋白水解途径。然而，它们的容量和调控方式在不同细胞类型之间以及衰老过程中存在差异。为阐明衰老过程中这两条蛋白水解途径的活性，我们对小鼠（Mus musculus）和秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）神经元中不同亚细胞区室——即胞质和突触末梢——在衰老过程中的UPS和巨自噬活性进行了比较分析。

在小鼠中，我们的结果揭示了不同脑区之间的差异。尽管皮层中蛋白酶体活性在衰老过程中于胞质和突触神经元亚区室均发生下降，但小脑中蛋白酶体活性仅在胞质区室中随衰老而降低。在秀丽隐杆线虫中，我们检测到神经元胞质和突触区室中的蛋白酶体活性均下降。有趣的是，我们观察到，随着衰老，小鼠皮层和小脑的这两种神经元亚区室以及秀丽隐杆线虫神经元中均出现了巨自噬失调。因此，我们揭示了衰老过程中神经元特异性和亚区室特异性的蛋白水解能力，这可能表现为神经元在衰老过程中对蛋白毒性挑战的不同易损性。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.02.729733v1?rss=1

🏷️ 蛋白质稳态 泛素-蛋白酶体系统 巨自噬 神经元衰老 突触区室特异性