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肿瘤倍性日益被认为是决定治疗反应的重要因素，但倍性如何影响对特定细胞毒性药物敏感性的机制仍不明确。本文通过药物基因组学再分析、同基因背景癌细胞系统、活细胞成像、细胞内药代动力学/药效学（PKPD）测量以及数学建模，研究了倍性与吉西他滨反应之间的关系。 在公开的药物基因组学数据集中，吉西他滨表现为一种选择性作用于低倍性细胞的细胞毒性药物。在配对的同基因背景低倍性和高倍性细胞系统中，高倍性细胞在多个谱系中始终对吉西他滨表现出较低敏感性。对近二倍体和近四倍体SUM-159细胞进行的活细胞成像和PKPD测量显示，两种状态均可形成细胞内dFdCTP，但高倍性细胞表现出较弱且较慢的治疗反应，并且细胞死亡的累积出现延迟。 为定量描述这些差异，我们构建了一个由细胞内dFdCTP暴露驱动、能够表征延迟效应的活/死模型。该模型表明，在高倍性细胞中，吉西他滨的有效效力降低，且从细胞内药物作用到观察到细胞死亡之间的延迟显著延长。具体而言，推断得到的平均延迟时间在近二倍体细胞中约为17.5小时，而在近四倍体细胞中为42.5小时。 该模型还支持从给药吉西他滨剂量到有效细胞内药物作用之间存在一种具有阈值特征、非线性且依赖倍性的映射关系。综上，这些结果确立了倍性是决定吉西他滨反应强度和时序的因素，并为跨倍性状态将细胞内药物暴露与延迟性细胞毒结局联系起来提供了定量框架。
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肿瘤倍性日益被认为是决定治疗反应的一个因素，但倍性如何塑造对特定细胞毒性药物敏感性的机制仍不清楚。在持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。
本文依据 CC-BY-NC 4.0 国际许可协议 公开提供。
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发布于 2026 年 6 月 4 日。
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倍性通过改变效力和延迟细胞死亡塑造吉西他滨反应
Vural Tagal ， Tao Li ， Rikhil J Kumar ， Pujan Shrestha ， Xiaoqing Yu ， Daria Miroshnychenko ， Kayode D Olumoyin ， Mark Davies ， Andriy D Marusyk ， Stuart Maudsley ， Ana P. Gomes ， Issam El-Naqa ， Derek R Duckett ， Hyo S Han ， Noemi Andor
bioRxiv 2026.06.01.729318； doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.01.729318
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倍性通过改变效力和延迟细胞死亡塑造吉西他滨反应
Vural Tagal ， Tao Li ， Rikhil J Kumar ， Pujan Shrestha ， Xiaoqing Yu ， Daria Miroshnychenko ， Kayode D Olumoyin ， Mark Davies ， Andriy D Marusyk ， Stuart Maudsley ， Ana P. Gomes ， Issam El-Naqa ， Derek R Duckett ， Hyo S Han ， Noemi Andor
bioRxiv 2026.06.01.729318； doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.01.729318
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.01.729318v1?rss=1
🏷️ 倍性 吉西他滨 药效学 细胞死亡延迟 肿瘤细胞 数学建模