α-突触核蛋白和γ-微管蛋白协同调控活动诱发的突触前微管成核以控制多巴胺释放

α-突触核蛋白长期以来一直被认为参与突触活动的调控，但支撑这一功能的分子基础始终未明。在本研究中，我们鉴定出一种依赖微管（MT）的机制，α-突触核蛋白通过该机制调控突触多巴胺释放。通过对培养的多巴胺能神经元进行活细胞成像，我们在单个突触前小体处观察到动态微管，并证明神经元活动可触发局部γ-微管蛋白依赖性的微管成核。我们发现，这一成核过程对于小体间突触囊泡（SV）运输以及高活动状态下持续性的多巴胺释放至关重要。我们进一步发现，α-突触核蛋白可通过直接结合γ-微管蛋白和α/β-微管蛋白异二聚体，作为突触前微管成核的正向调节因子。由神经活动诱发的α-突触核蛋白丝氨酸129位点磷酸化——这一修饰在突触核蛋白病中发生积累，并且是α-突触核蛋白与突触蛋白结合的分子开关——发生于α/β-微管蛋白结合区域，并且对微管起始既是必需的，也是充分的。我们的研究结果揭示了α-突触核蛋白在轴突微管成核中一种此前未被认识的、依赖活动的作用，该作用使按需的小体间突触囊泡再分配和多巴胺释放成为可能。这一机制在α-突触核蛋白磷酸化与微管依赖性的多巴胺释放调节之间提供了新的分子联系，并为理解其失调如何导致多巴胺能突触功能障碍——这一突触核蛋白病的核心特征——提供了新的见解。

α-突触核蛋白长期以来一直被认为参与突触活动的调控，但支撑这一功能的分子基础始终未明。在本研究中，我们鉴定出一种微管（MT）依赖性机制，α-突触核蛋白正是通过该机制调控突触多巴胺释放。通过对培养的多巴胺能神经元进行活细胞成像，我们观察到单个突触前小体中的动态微管，并证明神经元活动会触发局部依赖γ-微管蛋白的微管成核。我们发现，这种成核对于突触间小体之间的突触囊泡（SV）运输以及高活动状态下持续的多巴胺释放都是必需的。

我们进一步发现，α-突触核蛋白通过直接结合γ-微管蛋白和α/β-微管蛋白异二聚体，作为突触前微管成核的正向调节因子发挥作用。由活动诱发的α-突触核蛋白丝氨酸129位点磷酸化——这种修饰会在突触核蛋白病中积累，并且是α-突触核蛋白与突触蛋白结合的分子开关——发生于α/β-微管蛋白结合区域，并且对于微管起始而言既是必需的，也是充分的。

我们的研究结果揭示了α-突触核蛋白在轴突微管成核中一种此前未被认识到的、依赖神经活动的作用，该作用使得按需的突触囊泡在突触间小体之间重新分布以及多巴胺释放成为可能。这一机制为α-突触核蛋白磷酸化与微管依赖性的多巴胺释放调控之间提供了新的分子联系，并有助于理解其失调如何导致多巴胺能突触功能障碍——这是突触核蛋白病的核心特征。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.29.728874v1?rss=1

🏷️ α-突触核蛋白 γ-微管蛋白 突触前微管成核 多巴胺释放 突触囊泡运输 丝氨酸129磷酸化