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肺鳞状细胞癌是一种难以治疗且在美国、尤其是在肯塔基州高发的癌症。本研究的目标是检验EZH1/2抑制剂valemetostat是否能够改善肺鳞癌模型中抗PD1治疗的应答，并建立用于检测免疫治疗药物联合方案的离体模型。 我们发现，valemetostat可通过上调肿瘤细胞特异性的主要组织相容性复合体II类分子（MHC II类）并促进CD8+ T细胞向活化状态转变，从而增强抗PD1治疗的抗肿瘤反应。无论接受何种治疗，中性粒细胞在这些肿瘤中均占优势；但对骨髓的检测显示，valemetostat治疗小鼠以及肿瘤消退小鼠均具有更多成熟的中性粒细胞。同样，Ezh2敲除小鼠产生的中性粒细胞凋亡更多、迁移能力更弱、形成胞外网的能力更低，但其杀灭细菌的能力与Ezh2野生型（Ezh2-WT）中性粒细胞相似。 为检测不同中性粒细胞群体对肿瘤反应的影响，我们构建了三维气-液界面培养体系，其中包含肿瘤类器官、肺间充质细胞和T细胞，并分别加入或不加入来自不同供体、含有中性粒细胞和髓系祖细胞的骨髓。来自肿瘤初始小鼠或携带活跃生长且未经治疗肿瘤小鼠的骨髓可促进肿瘤类器官生长，而来自肿瘤已消退小鼠或经valemetostat治疗的荷瘤小鼠的骨髓则表现出抗肿瘤作用。阻断MHC II类分子可降低骨髓促进肿瘤生长的能力，并削弱valemetostat联合抗PD1降低肿瘤类器官生长的作用。 患者样本显示EZH2与MHC II类分子之间存在显著负相关，这提示靶向EZH2活性可能显著提高MHC II类分子的表达，并改善肺鳞状细胞癌的治疗应答。
EZH1/2 抑制通过解除 MHC II 类抑制和中性粒细胞重编程改善免疫治疗反应 | bioRxiv
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EZH1/2 抑制通过解除 MHC II 类抑制和中性粒细胞重编程改善免疫治疗反应
Avery R Childress， Dave-Preston I Esoe， Xiulong Song， Christian M Gosser， Yindan Lin， Daniel R Plaugher， Tanner J DuCote， Kassandra J Naughton， Erika M Skaggs， Harrison Yang， Ryan Goettl， Jinpeng Liu， Zhonglin Hao， Albert E Fliss， Daisuke Honma， Todd Burus， Feitong Lei， Bin Huang， Ellen Beswick， Christine F Brainson
doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.01.725956
Avery R Childress 1 肯塔基大学； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。
该文依据 CC-BY-NC 4.0 国际许可协议提供。
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发表于 2026 年 6 月 4 日。
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Avery R Childress， Dave-Preston I Esoe， Xiulong Song， Christian M Gosser， Yindan Lin， Daniel R Plaugher， Tanner J DuCote， Kassandra J Naughton， Erika M Skaggs， Harrison Yang， Ryan Goettl， Jinpeng Liu， Zhonglin Hao， Albert E Fliss， Daisuke Honma， Todd Burus， Feitong Lei， Bin Huang， Ellen Beswick， Christine F Brainson
bioRxiv 2026.06.01.725956； doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.01.725956
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EZH1/2 抑制通过解除 MHC II 类抑制和中性粒细胞重编程改善免疫治疗反应
Avery R Childress， Dave-Preston I Esoe， Xiulong Song， Christian M Gosser， Yindan Lin， Daniel R Plaugher， Tanner J DuCote， Kassandra J Naughton， Erika M Skaggs， Harrison Yang， Ryan Goettl， Jinpeng Liu， Zhonglin Hao， Albert E Fliss， Daisuke Honma， Todd Burus， Feitong Lei， Bin Huang， Ellen Beswick， Christine F Brainson
bioRxiv 2026.06.01.725956； doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.01.725956
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.01.725956v1?rss=1
🏷️ EZH1/2抑制 MHC II上调 抗PD1联合治疗 中性粒细胞重编程 肺鳞状细胞癌 肿瘤免疫治疗