不同的蛋白酶体通路驱动致癌性PPM1D激活

PPM1D是一种丝氨酸/苏氨酸磷酸酶，也是DNA损伤应答（DDR）的调控因子；在癌症中，它常因基因扩增或导致其丰度增加的C端截短突变而被反复激活。本文表明，截短突变从根本上重塑了PPM1D的蛋白质稳态，揭示了另一种蛋白质降解通路所具有的致癌功能。完整长度的PPM1D通过其C端降解决定子，经由非泛素依赖性的蛋白酶体降解而被快速清除；而截短突变则将其降解重新导向一种较慢的、由UBR5介导的泛素依赖性通路。由此导致的PPM1D积累会抑制DDR信号传导，并增强细胞在基因毒性应激下的适应性，而UBR5的缺失会进一步放大这一效应。与该轴上存在选择压力相一致，携带PPM1D截短突变的癌症中，UBR5功能缺失突变显著富集。总体而言，这些发现表明，逃逸非泛素依赖性的蛋白酶体降解是一种致癌适应机制，并确立了蛋白质稳态路由作为连接蛋白质降解、DDR信号传导与癌症进化的一个调控层面。

pmiller4{at}mgb.org

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PPM1D 是一种丝氨酸/苏氨酸磷酸酶，也是 DNA 损伤应答（DDR）调控因子；在癌症中，它常因扩增或使其丰度增加的 C 端截短突变而被反复激活。持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。

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发布于 2026 年 6 月 4 日。

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不同蛋白酶体通路驱动致癌性 PPM1D 激活

Ni Yan ，

Deumaya Shrestha ，

Cameron Schluter ，

Cyrus Jin ，

Edward Wang ，

Carmen Da Silva ，

Ilaria Gritti ，

Nikolaos Tsopoulidis ，

Ruxin Yang ，

Adam S. Sperling ，

Jonathan M. Tsai ，

Andrew E.H. Elia ，

Eric S. Fischer ，

Mikolaj Slabicki ，

Eugene Oh ，

Peter G Miller

bioRxiv

2026.06.01.729344；

doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.01.729344

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不同蛋白酶体通路驱动致癌性 PPM1D 激活

Ni Yan ，

Deumaya Shrestha ，

Cameron Schluter ，

Cyrus Jin ，

Edward Wang ，

Carmen Da Silva ，

Ilaria Gritti ，

Nikolaos Tsopoulidis ，

Ruxin Yang ，

Adam S. Sperling ，

Jonathan M. Tsai ，

Andrew E.H. Elia ，

Eric S. Fischer ，

Mikolaj Slabicki ，

Eugene Oh ，

Peter G Miller

bioRxiv

2026.06.01.729344；

doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.01.729344

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.01.729344v1?rss=1

🏷️ PPM1D 蛋白酶体降解 DNA损伤应答 UBR5 致癌突变 蛋白质稳态