线粒体-免疫轴驱动大脑衰老向阿尔茨海默病的转录组转变

衰老是阿尔茨海默病（AD）的首要风险因素，然而，将正常脑衰老与神经变性联系起来的分子转变仍未得到清晰界定。在本研究中，我们整合分析了多脑区小鼠衰老图谱、人体从衰老到AD的队列，以及一个独立的人类AD验证数据集中的批量转录组学数据。 衰老与转录扰动的进行性、脑区特异性增加相关，其中内嗅皮层和脉络丛表现出最显著的年龄相关重塑。与雄性相比，雌性在晚期阶段发生了更广泛的重塑，其特征是更强的免疫激活以及线粒体代谢通路更大程度的抑制。在不同队列中，衰老驱动了向免疫激活以及氧化磷酸化和呼吸链程序抑制的协同转变，而这种转变在AD中被进一步放大。老年脑在年轻状态与AD状态之间处于一种中间分子状态，这支持了连续谱模型。 综上，我们的研究结果界定了一个受性别调节的、将正常衰老与AD连接起来的线粒体-免疫轴，并强调早期免疫代谢改变可能成为潜在干预靶点。

衰老是阿尔茨海默病（AD）的首要风险因素，然而，将正常脑衰老与神经变性联系起来的分子转变仍未得到清晰界定。在本研究中，我们对一个多脑区小鼠衰老图谱、一个人类从衰老到AD的队列，以及一个独立的人类AD验证数据集进行了整合性批量转录组分析。

衰老与转录扰动的进行性、区域特异性增强相关，其中内嗅皮层和脉络丛表现出最显著的年龄相关重塑。女性在晚期阶段较男性发生更广泛的重塑，其特征是更强的免疫激活以及线粒体代谢通路更大程度的抑制。在不同队列中，衰老驱动了向免疫激活以及氧化磷酸化和呼吸链程序抑制的协同转变，而这一转变在AD中进一步增强。老年脑在分子状态上处于年轻与AD状态之间，支持连续谱模型。

综上，我们的研究结果界定了一个受性别调节的、将正常衰老与AD连接起来的线粒体—免疫轴，并强调早期免疫代谢变化可作为潜在的干预靶点。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.03.729900v1?rss=1

🏷️ 阿尔茨海默病 脑衰老 线粒体-免疫轴 转录组学 免疫代谢 性别差异