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最近，我们表明，酮康唑作为一种已知的 CYP51 抗真菌抑制剂，能够稳定 TAR DNA 结合蛋白 43（TDP-43）的天然自相互作用，减少 TDP-43 病理，并挽救由 TDP-43 诱导的 SREBP2 下调。尽管其效果令人鼓舞，但由于口服给药时会产生肝毒性副作用，酮康唑并不适合被重新用于 ALS 治疗。为了解决这一问题，我们测试了另外七种已知的唑类 CYP51 抑制剂的活性，以鉴定一种可替代酮康唑的可行方案。利用我们已建立的 HEK293T 细胞中 TDP-43 错位和聚集检测体系，我们鉴定出泊沙康唑——一种经 FDA 批准、可穿透中枢神经系统并可口服给药的抗真菌药物——是抑制 TDP-43 病理作用最强的化合物。泊沙康唑能够减少不溶性 TDP-43 并恢复 SREBP2 水平，其表现优于酮康唑。作用机制（MOA）实验提示，泊沙康唑之所以能够优于酮康唑，是因为其可诱导显著更强的自噬激活，并上调已知可清除 TDP-43 的热休克蛋白。进一步的 MOA 实验表明，泊沙康唑对 TDP-43 的作用依赖于其已知的降低细胞胆固醇水平的能力。通过对所测试的八种 CYP51 抑制剂的实验结果进行相关性分析，我们表明，对人 CYP51 的预测亲和力与这些抑制剂降低 TDP-43 聚集和错位的能力呈强相关。最后，我们在 iPSC 衍生运动神经元的低剂量亚砷酸钠 ALS 模型中测试了泊沙康唑，结果显示其在纳摩尔浓度范围内即可有效抑制 TDP-43 病理。总体而言，这些结果支持将泊沙康唑重新用于 ALS/FTD 治疗，以作为预防 TDP-43 病理的一种手段。
从抗真菌药到潜在神经治疗药物：泊沙康唑作为细胞TDP-43病理的有效抑制剂 | bioRxiv
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从抗真菌药到潜在神经治疗药物：泊沙康唑作为细胞TDP-43病理的有效抑制剂
查看 ORCID 资料 Noah Nathan Kochen， 查看 ORCID 资料 Sophia Zafari， Aimee Renaud， Nathan Schneider， Nagamani Vunam， Elly E. Liao， James R. Dutton， 查看 ORCID 资料 Anthony R. Braun， Jonathan N. Sachs
doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.01.728552
Noah Nathan Kochen 明尼苏达大学 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者 Noah Nathan Kochen 的 ORCID 记录
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摘要
近期，我们表明，酮康唑这一已知的 CYP51 抗真菌抑制剂能够稳定 TAR DNA 结合蛋白 43（TDP-43）的天然自相互作用，减少 TDP-43 病理，并挽救 TDP-43 诱导的 SREBP2 下调。尽管其效果颇具前景，但由于口服给药时会产生肝毒性副作用，酮康唑并不适合作为 ALS 的药物再利用候选。为解决这一问题，我们检测了另外七种已知的唑类 CYP51 抑制剂的活性，以确定一种可替代酮康唑的可行方案。利用我们已建立的 HEK293T 细胞 TDP-43 错位与聚集检测体系，我们鉴定出泊沙康唑——一种经 FDA 批准、可穿透中枢神经系统并可口服给药的抗真菌药——是抑制 TDP-43 病理作用最强的化合物。泊沙康唑能够减少不溶性 TDP-43 并恢复 SREBP2 水平，其表现优于酮康唑。作用机制（MOA）实验提示，泊沙康唑之所以能够优于酮康唑，是因为其可诱导显著更强的自噬激活，并上调已知可清除 TDP-43 的热休克蛋白。进一步的 MOA 实验表明，泊沙康唑对 TDP-43 的作用依赖于其已知的降低细胞胆固醇水平的能力。通过对我们测试的八种 CYP51 抑制剂实验结果进行相关分析，我们表明，对人 CYP51 的预测亲和力与这些抑制剂降低 TDP-43 聚集和错位的能力呈强相关。最后，我们在一个低剂量亚砷酸钠 ALS 模型中测试了泊沙康唑，该模型采用 iPSC 分化的运动神经元，结果显示其在纳摩尔浓度范围内即可有效抑制 TDP-43 病理。总体而言，这些结果支持将泊沙康唑再利用于 ALS/FTD，以作为预防 TDP-43 病理的一种手段。
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NIA R21AG094188-01
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发表于 2026 年 6 月 4 日。
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Noah Nathan Kochen， Sophia Zafari， Aimee Renaud， Nathan Schneider， Nagamani Vunam， Elly E. Liao， James R. Dutton， Anthony R. Braun， Jonathan N. Sachs
bioRxiv 2026.06.01.728552； doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.01.728552
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Noah Nathan Kochen， Sophia Zafari， Aimee Renaud， Nathan Schneider， Nagamani Vunam， Elly E. Liao， James R. Dutton， Anthony R. Braun， Jonathan N. Sachs
bioRxiv 2026.06.01.728552； doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.01.728552
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.01.728552v1?rss=1
🏷️ TDP-43病理 泊沙康唑 ALS/FTD 药物再利用 自噬激活 运动神经元