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胶原三股螺旋中的甘氨酸替换可导致多种不同的遗传性疾病，但其效应会随局部序列环境而变化。我们结合病例加权生物信息学分析、胶原模型肽（CMP）的热力学测量以及全原子分子动力学模拟，检验了序列背景是否有助于决定甘氨酸替换的后果。对致病性 COL3A1 甘氨酸替换的病例加权分析表明，紧邻被替换甘氨酸之后的脯氨酸——对应于 GP 序列背景——是富集程度最高的局部特征。为对此进行实验检验，我们设计了胶原模型肽，在含有临床观察到的 Gly→Ser 和 Gly→Arg 替换的天然胶原序列窗口两侧加入稳定化末端片段。总体而言，同一位点上的 Gly→Arg 替换通常比 Gly→Ser 更具去稳定化作用。然而，最强的效应取决于序列：在 Gly→Ser 这一类中，GP 位点替换比非 GP 替换导致更大的热稳定性和解折叠焓损失，并且某些 GP 位点的 Gly→Ser 突变与 Gly→Arg 替换一样具有去稳定化作用。分子动力学模拟显示，所有肽整体上均保持三股螺旋结构，但 GP 位点突变体表现出更明显的经典链间氢键丧失以及降低的局部主链构象容纳能力。因此，胶原中甘氨酸替换的效应不仅取决于替换残基本身，还取决于周围序列的容受性，而邻近脯氨酸的位点代表了尤其受限的局部环境。
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局部序列背景决定甘氨酸取代对胶原三股螺旋的影响
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Anton V Persikov
doi: https://doi.org/10.64898/2026.06.01.729402
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胶原三股螺旋中的甘氨酸取代会导致多种不同的遗传性疾病，但其效应会随局部序列环境而变化。我们通过结合病例加权生物信息学分析、胶原模型肽（CMPs）的热力学测定以及全原子分子动力学模拟，检验了序列背景是否有助于决定 Gly 置换的后果。对致病性 COL3A1 甘氨酸取代进行的病例加权分析表明，紧接被取代 Gly 之后的 Pro（对应于 GP 背景）是富集程度最高的局部特征。为对此进行实验检验，我们设计了 CMP，在含有临床观察到的 Gly→Ser 和 Gly→Arg 取代的天然胶原序列窗口两侧加入稳定化末端片段。总体而言，同一位点的 Gly→Arg 取代比 Gly→Ser 具有更强的去稳定化作用。然而，最强效应依赖于序列：在 Gly→Ser 这一类别中，GP 位点取代比非 GP 取代导致更大的热稳定性损失和解折叠焓损失，并且某些 GP 位点 Gly→Ser 突变的去稳定化作用与 Gly→Arg 取代相当。分子动力学模拟显示，所有肽在整体上均保持三股螺旋结构，但 GP 位点突变体表现出更明显的经典链间氢键丢失以及降低的局部主链适应能力。因此，胶原中甘氨酸取代的效应不仅取决于替代残基，还取决于周围序列的容受性，其中邻近 Pro 的位点代表了尤其严格的局部环境。
利益冲突声明
已声明资助信息
成骨不全基金会， https://ror.org/05a6emh10
美国罕见病组织， https://ror.org/04gk5xv95
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发表于 2026 年 6 月 4 日。
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局部序列背景决定甘氨酸取代对胶原三股螺旋的影响
Anton V Persikov
bioRxiv 2026.06.01.729402; doi: https://doi.org/10.64898/2026.06.01.729402
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局部序列背景决定甘氨酸取代对胶原三股螺旋的影响
Anton V Persikov
bioRxiv 2026.06.01.729402; doi: https://doi.org/10.64898/2026.06.01.729402
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.01.729402v1?rss=1
🏷️ 胶原三股螺旋 甘氨酸替换 局部序列环境 分子动力学模拟 热稳定性 COL3A1