结核分枝杆菌感染早期铁死亡的调控促进北京谱系菌株SA161的毒力

尽管内化了结核分枝杆菌（Mtb）的初始感染肺泡巨噬细胞（AMs）发生播散是决定感染结局的关键因素，但细胞死亡在促进这种播散中的作用，以及Mtb如何调控这一过程，仍知之甚少。铁死亡是一种由脂质过氧化介导的坏死性细胞死亡形式，在感染后期的病理过程中发挥作用。然而，铁死亡在早期AM细胞死亡中的作用尚未得到充分界定，而且其在感染过程中的诱导主要是在实验室菌株H37Rv中进行研究的。 通过对Mtb感染小鼠肺部的单细胞RNA测序数据进行基因集变异分析，我们发现，与H37Rv相比，高毒力北京亚谱系临床菌株SA161在感染后第17天与AMs中升高的促铁死亡转录反应相关。与这些转录谱一致，我们发现，在体外和体内感染过程中，与H37Rv相比，SA161诱导了更高水平的脂质过氧化。给予脂质过氧化抑制剂ferrostatin-1（Fer-1）可降低这种由Mtb诱导的脂质过氧化。 值得注意的是，我们发现，对Mtb感染小鼠给予Fer-1处理可在感染后第14天显著降低SA161的细菌负荷，而对H37Rv则无影响。对感染后第14天SA161感染肺部病灶的显微分析提示，抑制驱动铁死亡的脂质过氧化可使感染细胞中AMs所占比例增加，并降低与中性粒细胞相关的IFN信号传导。 总之，这些发现表明，铁死亡在高毒力Mtb临床菌株早期感染过程中发挥重要作用，其可通过影响细菌播散和免疫应答细胞的信号传导而产生作用，并可能为宿主导向干预策略提供参考。

尽管内化了结核分枝杆菌（Mtb）的初始感染肺泡巨噬细胞（AM）向外传播是决定感染结局的关键因素，但细胞死亡在促进这种传播中的作用，以及Mtb如何调控这一过程，仍然知之甚少。铁死亡是一种由脂质过氧化介导的坏死性细胞死亡形式，在感染后期阶段对病理过程有贡献。然而，铁死亡在早期AM细胞死亡中的作用仍未得到充分界定，而且其在感染过程中的诱导主要是基于实验室菌株H37Rv进行研究的。

通过对Mtb感染小鼠肺部的单细胞RNA测序数据进行基因集变异分析，我们发现，与H37Rv相比，高毒力北京亚谱系临床菌株SA161在感染后第17天与AM中增强的促铁死亡转录反应相关。与这些转录谱一致，我们发现，在体外和体内感染过程中，与H37Rv相比，SA161诱导了更高水平的脂质过氧化。给予脂质过氧化抑制剂ferrostatin-1（Fer-1）可降低这种由Mtb诱导的脂质过氧化。

值得注意的是，我们发现，对Mtb感染小鼠给予Fer-1处理可在感染后第14天（14 dpi）显著降低SA161的细菌负荷，而对H37Rv则没有影响。对14 dpi时SA161感染肺部病灶的显微分析表明，抑制驱动铁死亡的脂质过氧化会使感染细胞中AM所占比例增加，并降低与中性粒细胞相关的IFN信号传导。总之，这些发现表明，在高毒力Mtb临床菌株的早期感染过程中，铁死亡通过影响细菌传播和免疫应答细胞的信号传导而发挥重要作用，这可能为宿主导向的干预策略提供参考。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.29.728786v1?rss=1

🏷️ 结核分枝杆菌 铁死亡 肺泡巨噬细胞 脂质过氧化 北京谱系 宿主导向治疗