靶向一氧化氮合酶2可逆转以少突胶质细胞为中心的Costello综合征模型中的学习缺陷

少突胶质细胞（oligodendrocytes, OLs）对轴突的髓鞘化可显著提升大脑中的信息处理能力；因此，髓鞘受损会对脑功能产生不利影响。青年成年期的 Costello 综合征（CS）患者表现出学习障碍和精神运动技能退化，这与脑白质异常、髓鞘化延迟及髓鞘发育异常相关。这提示在发育过程中及发育之后，OLs 和髓鞘参与了异常脑生理过程；然而，CS 的神经病理生理机制仍知之甚少。以导致 CS 的 HRasG12V 突变基因替换成年 OLs 中的内源性 HRas 基因（pHRasG/+ 小鼠）会诱导髓鞘超微结构异常；尽管如此，其功能性影响仍不明确。在此，我们发现雄性 pHRasG/+ 小鼠存在显著的学习缺陷——而非记忆缺陷——而雌性则表现出轻度且延迟出现的学习问题。学习表型是短暂性的，可能涉及 OL 细胞谱系和小胶质细胞的代偿性反应。弥散加权磁共振成像显示，髓鞘微结构受损具有脑区依赖性和性别依赖性，并与学习问题最显著的时期相吻合。值得注意的是，对一氧化氮合酶 2 的药理学调控可恢复雄性 pHRasG/+ 小鼠的学习能力。我们的研究支持这样一种观点：成熟 OLs 中异常的一氧化氮信号传导会影响学习，提示由髓鞘驱动的机制在 CS 神经病理中具有慢性影响，并提出了具有 CS 治疗潜力的分子靶点。

少突胶质细胞（oligodendrocytes，OLs）对轴突的髓鞘化可显著提升脑内信息处理能力；因此，髓鞘受损会对脑功能产生负面影响。青年成年期的Costello综合征（Costello Syndrome，CS）患者表现出学习障碍和精神运动技能退化，并与脑白质异常、髓鞘化延迟及髓鞘形成异常相关。这提示在发育期及其后异常脑生理过程中，OLs和髓鞘均参与其中；然而，CS的神经病理生理机制仍知之甚少。在成年OLs中以内源性HRas基因替换为导致CS的HRasG12V突变基因（pHRasG/+小鼠）会诱导髓鞘超微结构异常；然而，其功能性影响尚不明确。

在本研究中，我们表明，雄性pHRasG/+小鼠表现出显著的学习缺陷——但不涉及记忆缺陷——而雌性则仅表现出轻度且延迟出现的学习问题。学习表型具有短暂性，可能涉及OL谱系细胞和小胶质细胞的代偿性反应。扩散加权磁共振成像显示出具有脑区和性别依赖性的髓鞘微结构受损，且与学习问题的高峰期相一致。值得注意的是，对一氧化氮合酶2进行药理学调控可恢复雄性pHRasG/+小鼠的学习能力。我们的研究支持这样一种观点：成熟OLs中异常的一氧化氮信号会影响学习，提示由髓鞘驱动的机制在CS神经病理中具有慢性影响，并提出了对CS具有治疗潜力的分子靶点。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.01.729333v1?rss=1

🏷️ Costello综合征 少突胶质细胞 髓鞘异常 学习缺陷 一氧化氮合酶2 HRasG12V